Die Rolle des Todesliganden TRAIL beim Neuritenwachstum im zentralen und peripheren Nervensystem nach traumatischer Schädigung

Abstract

Der Todesligand TRAIL hat sowohl fördernde als auch hemmende Effekte auf neuroregenerative Prozesse im zentralen und peripheren Nervensystem. In Neuronenkulturen hatte die Abwesenheit von TRAIL keinen Einfluss auf das Axonwachstum während die exogene Zufuhr von rekombinantem TRAIL-Protein zu einem verminderten axonalen Längenwachstum der Neurone führte. In organotypischen Schnittkulturen des Rückenmarks und des entorhinalen Kortex sowie in Kulturen von Spinalganglien wurde gezeigt, dass die Abwesenheit dieses Liganden zu vermehrtem Auswachsen von Neuriten führt. Dieses konnte in der Maus durch Präparation organotypischer Schnittkulturen des entorhinalen Kortex, des Rückenmarks und der Spinalganglien in vitro nachgewiesen werden. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass endogenes TRAIL im Ursprungsgewebe das axonale Auswachsen unterdrückt. In organotypischen Co-Kulturen des entorhinalen Kortex und des Hippocampus war hingegen die Reinnervation des TRAIL-defizienten Hippocampus vermindert, während unter Zugabe von TRAIL ein verstärktes Einwachsen der Neurite erzielt wurde. Diese Daten weisen darauf hin, dass TRAIL für eine erfolgreiche Regeneration im Zielgewebe erforderlich ist. In einem Transplantationsmodell eines peripheren gemischten Nervs wurde ebenfalls nachgewiesen, dass die Abwesenheit des Liganden im transplantierten distalen Ende eines durchtrennten Nervs die axonale Regeneration hemmt, während unter Zugabe von TRAIL verstärktes axonales Einwachsen in das Zielgewebe beobachtet wurde. Zur erfolgreichen Regeneration im peripheren Nervensystem ist die nach Verletzung eines peripheren Axons aktivierte intrinsische Wachstumskapazität gepaart mit einem Regenerations-fördernden Milieu und Axonleitschienen durch extrazelluläre Matrixproteine und Adhäsionsmoleküle erforderlich. TRAIL konnte als ein entscheidender Faktor in diesem Regenerations-fördernden Milieu identifiziert werden, da seine Abwesenheit die Regeneration verschlechtert während durch Zugabe dieses Liganden mehr Axone in das verletzte distale Nervenende einwachsen. In einem Modell einer experimentellen Quetschläsion des Rückenmarks wurde eine Tendenz zu schwächerer axonaler Regeneration und schlechterer postoperativer Beweglichkeit in TRAIL defizienten Mäusen gezeigt. Da bei diesem Modell sowohl das Ursprungsgewebe als auch die Zielzellen kein TRAIL exprimieren, kommt es mutmaßlich zu einer Überlagerung der konkurrierenden Effekte, wodurch das beobachtete Ergebnis nicht so markant ausfällt, wie in den zuvor genannten Versuchsansätzen. Durch exogene Zufuhr von TRAIL konnte zwar nicht in den Kollagenkulturen, jedoch in den Co-Kulturen von Gewebeschnitten des entorhinalen Kortex und des Hippocampus und im Nerventransplantationsmodell ein regenerationsfördender Effekt nachgewiesen werden. Das lässt vermuten, dass die Regeneration im Zielgebiet durch lokale Gabe von TRAIL gefördert werden kann, wobei der gegensätzliche Effekt auf das Ursprungsgewebe nicht außer Acht gelassen werden darf.

The death ligand TRAIL has both beneficial and inhibitory effects on neuroregeneration in the central and peripheral nervous system. In neuronal cell cultures the lack of TRAIL had no influence on axon growth whereas exogenous supply of recombinant TRAIL protein led to decreased axonal linear growth. In organotypic slice cultures of spinal cord and entorhinal cortex and in cultures of dorsal root ganglia was shown that a lack of the ligand led to increased neurite outgrowth. This could be demonstrated in mice through in vitro preparation of organotypic slice cultures of entorhinal cortex, spinal cord and dorsal root ganglia. This leads to the conclusion that endogenous TRAIL in the tissue of origin suppresses axonal outgrowth. However in organotypic co-cultures of entorhinal cortex and hippocampus the reinnervation of TRAIL-deficient hippocampus was decreased, while addition of TRAIL induced an increased neurite ingrowth. These data suggest that TRAIL is needed for a successful regeneration in the target tissue. Also, in a transplantation model of a mixed peripheral nerve it was shown that a lack of the ligand in the transplanted distal stump of a transected nerve inhibits axonal regeneration whereas after the addition of TRAIL increased axonal ingrowth in the target tissue was observed. For a successful regeneration in the peripheral nervous system, the activated intrinsic growth capacity in the neuronal cell body coupled with a permissive environment and axon guidance cues such as extracellular matrix (ECM) proteins and cell adhesion molecules play an important role. TRAIL was identified as an essential element in this permissive environment, because its lack decreases regeneration whereas addition of this ligand leads to increased axon ingrowth in the distal stump of an injured peripheral nerve. In a spinal cord injury model a tendency towards decreased axonal regeneration and deteriorated postoperative mobility in TRAIL deficient mice has been shown. In this model the cells of origin as well as the target cells do not express TRAIL, which presumably leads to an overlay of the concurrent effects and consecutively the observed results are not as distinctive as the above mentioned experimental approaches. In the collagen cultures exogenous TRAIL had no effect but in co-cultures of entorhinal cortex and hippocampal slices and in the nerve transplantation model a supporting effect on regeneration was detected. Thus the regeneration of the target tissue can be increased through local application of TRAIL, while the contradictory effect on the tissue of origin should not be disregarded.