Verbesserte Diagnostik des Prostatakarzinoms (PCa) durch den Einsatz von neuen Tumormarkern und die Anwendung artifizieller neuronaler Netzwerke (ANN)

Abstract

Die vorliegende Habilitationsschrift Verbesserte Diagnostik des Prostatakarzinoms (PCa) durch den Einsatz von neuen Tumormarkern und die Anwendung artifizieller neuronaler Netzwerke (ANN) fasst Ergebnisse zusammen, die ich in den Jahren 1996-2005 als Erstautor und Koautor in wissenschaftlichen Artikeln von peer reviewed Zeitschriften veröffentlicht habe. Gegenstand der Habilitationsschrift sind erstens Untersuchungen zur Optimierung und besseren Bewertung des prostataspezifischen Antigens (PSA) und seiner molekularen Formen sowie weiterer Kallikreine mittels neuer Auswertemethoden, wie den ANN, und zweitens die quantitative Expressionsanalyse neuer Biomarker im malignen und benignen Prostatagewebe. Im Mittelpunkt steht dabei die Verbesserung der Diagnostik des Prostatakarzinoms (PCa). Das PSA hat seit Beginn der klinischen Anwendung vor mehr als 20 Jahren bewiesen, dass es der beste Tumormarker für die frühzeitige Entdeckung des mittlerweile in der westlichen Welt häufigsten Malignoms, des PCa, ist. Die Diskrepanz zwischen Überdiagnostik einerseits und hohen Raten an Tumorrezidiven andererseits unterstreicht jedoch, dass eine verbesserte Indikationsstellung zur Prostatabiopsie und die Suche nach Biomarkern für aggressive Tumoren von zunehmender Bedeutung ist. Mit den ersten Untersuchungen zu den Einflussfaktoren des prozentualen freien PSA (%fPSA) unter besonderer Berücksichtigung des Prostatavolumens konnte ich die Grundlage für die ersten Biopsieempfehlungen auf der Basis der PSA- Konzentration und des %fPSA-Wertes schaffen. Als Weiterentwicklung dieser von 1997 bis 2002 in unserer Klinik angewandten Biopsieempfehlungen habe ich gemeinsam mit Dr. Cammann ein ANN erarbeitet und multizentrisch evaluiert. Dieses schätzt mit Hilfe der fünf Parameter PSA, %fPSA, Alter, Prostatavolumen und Status der digital rektalen Untersuchung (DRU) das Risiko für das Vorliegen eines PCa ein. Das dafür entwickelte Computerprogramm ProstataClass wird seit 2002 in der Routine unserer Klinik benutzt. Mit der zusätzlichen Einbeziehung anderer molekularer Formen des freien PSA sowie verschiedener Kallikreine konnte die diagnostische Aussagekraft des ANN weiter gesteigert werden. Keiner dieser neuen Marker ist jedoch allein für die klinische Routine geeignet. Eine Anwendung der ANN auf Patientengruppen mit unterschiedlichen PSA-Bestimmungsmethoden sowie Parallelmessungen gleicher Seren mit fünf verschiedenen PSA-Testsystemen und anschließenden ANN- Auswertungen zeigte die Notwendigkeit, jeweils testspezifische ANN zu entwickeln, um die diagnostische Aussagekraft zu optimieren. Mit Hilfe der modernen Methode der quantitativen Echtzeit-PCR konnte ich nachweisen, dass Kallikrein 15 und insbesondere Hepsin deutlich im Karzinomgewebe überexprimiert sind. Beide Moleküle sind somit potentielle Kandidaten, als Serummarker zur PCa-Detektion eingesetzt zu werden.

This present thesis Improved diagnosis of prostate cancer (PCa) by using new tumor markers and with application of artificial neural networks (ANN) summarizes results, which I published between 1996 and 2005 as first author and co-author in scientific peer reviewed journals. The objectives of this thesis are first, investigations to optimize the application of prostate specific antigen (PSA) and its molecular forms and additional kallikreins using new biostatistical methods like ANN and second, the quantitative expression analysis of new biomarkers in malignant and benign prostate tissue. The focus is set on the improvement of diagnosis of prostate cancer (PCa) in clinical practice. Since its clinical introduction more than 20 years ago, PSA has been proven to be the best available tumor marker for early detection of PCa, which is the most common malignancy in the Western world. However, the discrepancy between overdiagnosis on one hand and a high rate of tumor recurrence on the other hand underlines the importance to search for better tumor markers to detect aggressive cancer which may further improve prostate biopsy indication. With the first studies on influencing factors of percent free PSA (%fPSA) under special consideration of prostate volume I established the basis for initial biopsy recommendations by using PSA and %fPSA values. As further step of these between 1997 and 2002 established prostate biopsy recommendations we could develop an ANN and performed its clinical validity in an international multicenter study. The established ANN can analyze the risk of harboring PCa on the basis of the five parameters PSA, %fPSA, age, prostate volume and status of the digital rectal examination (DRE). Since 2002 we routinely use the developed computer program ProstataClass in our clinic. By adding other molecular form of PSA and kallikreins we could further improve the diagnostic validity of the ANN. But so far, none of the new markers is suitable for clinical routine use. An application of the ANN to other patient groups measured the PSA with different assays and parallel measurements with five different PSA assays in one population shows the necessity to use PSA assay specific ANNs to optimize the diagnostic validity. By using modern methods like the quantitative real-time-PCR we could prove that kallikrein 15 and especially Hepsin are highly overexpressed in prostate cancer tissue. Thus, both molecules may be potential candidates as future serum markers for early detection of PCa.