Untersuchung der Permeation von Etikettenklebstoffen auf Polyacrylatbasis durch pharmazeutische Kunststoffbehältnisse

Abstract

Interaktionen zwischen Arzneimittel und Primärverpackung spielen besonders dort eine wichtige Rolle, wo eine Gefährdung von Patienten mit toxikologisch bedenklichen Substanzen möglich ist. Mit zunehmendem Einsatz von Kunststoffmaterialien als Primärpackmittel für flüssige Arzneimittel sind die gesetzlichen Anforderungen stark gestiegen. Die höheren Anforderungen an pharmazeutische Packmittel haben auch zu höheren Anforderungen eingesetzter Verpackungsklebstoffe geführt. Durch den Einsatz permeabler Kunststoffverpackungen erhöht sich das Risiko der Permeation von Etikettenklebstoffen in das flüssige Arzneimittel. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Durchführung einer umfangreichen Studie zum Permeationsverhalten von Etikettenklebstoffen auf Polyacrylatbasis durch verschiedene Kunststoffe. Der Schwerpunkt lag dabei im Nachweis permeierter, toxikologisch bedenklicher (Meth)acrylatmonomere und ihrer Hydrolyseverbindungen. Möglichst viele Parameter, die Einfluss auf das Permeationsverhalten nehmen, sollten untersucht werden. Zur Beurteilung der Migrationsmengen wurden die spezifischen Grenzwerte und Globalmigrationsgrenzwerte der Bedarfsgegenständeverordnung herangezogen. Einige vorbereitende Untersuchungen gingen der Permeationsstudie voraus: Mithilfe einer Pyrolyse-GC/MS-Methode war es möglich, die eingesetzten Etikettenklebstoffe eindeutig als Polyacrylatklebstoffe zu identifizieren. Außerdem konnte die Entstehung der für Poly(meth)acrylate charakteristischen thermischen Abbauprodukte gezeigt werden, die in der Studie ebenfalls auf ihr Permeationsrisiko hin untersucht wurden. Zum Nachweis sogenannter Restmonomere, die aufgrund unvollständiger Polymerisation im Klebstoff verbleiben, wurden die ausgehärteten Polyacrylatkleber einer Thermogravimetrie /MS-Methode unterzogen. Zur spurenanalytischen Bestimmung permeierter (Meth)acrylatmonomere und deren Hydrolyseprodukte in der wässrigen Lösung wurden zwei chromatographische Analysenmethoden etabliert. Während der Großteil der Verbindungen mit einer Headspace-GC/FID-Methode spurenanalytisch bestimmt werden konnte, erwies sich die HPLC-Technik für die polaren Monomere wie Acrylsäure und Methacrylsäure geeignet. Beide Methoden erwiesen sich als valide und robust und konnten im Rahmen der Routineanalytik bei der Permeationsstudie eingesetzt werden. Schließlich wurde vorbereitend zur Permeationsstudie durch wässrige Extraktion der eingesetzten Klebstoffe und anschließende chromatographische Untersuchung ein Extraktionsprofil erstellt. Aus der Permeationsstudie resultierten folgende Erkenntnisse: • Bei allen handelsüblichen Etiketten in jeder Polyacrylatklebstoff-/Kunststoff- Kombination erreichten die ermittelten Migrationswerte weder die in der Bedarfsgegenständeverordnung vorgeschriebenen spezifischen Grenzwerte noch den Globalmigrationsgrenzwert von 60 mg/kg. • Die Barrierewirkung der Kunststoffe nahm im Hinblick auf die Globalmigration in folgender Reihenfolge ab: Polycarbonat > Cycloolefinpolymer > Polyethylen hoher Dichte (HDPE) > Polyethylen niederiger Dichte (LDPE) > Polyvinylchlorid (PVC) • Die Monomere Acrylsäure, Methacrylsäure, Methylacrylat, Methylmethacrylat, n-Butylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, 2-Hydroxypropylacrylat als auch deren Hydrolyse- bzw. Oxidationsprodukte n-Butanol, n-Butanal, 2-Ethyl-1-hexanol, 2-Ethyl-1-hexanal und 2-Ethylhexylacetat permeierten abhängig von ihrer Polarität als auch der des Kunststoffes unterschiedlich stark in die wässrige Lösung. Desweiteren wurde der Einfluss der Molekülgröße der Permeanden auf die Permeation beobachtet. Das Permeationsverhalten von unpolaren und längerkettigen Verbindungen durch den Kunststoff war am ausgeprägtesten. • Erwartungsgemäß konnte ein verstärktes Permeationsverhalten unter erhöhten Klimabedingungen und mit längerer Einlagerungszeit belegt werden. • Weiterhin konnte der Einfluss der Klebstoffschichtdicke als auch die Wahl des Etikettenobermaterials (Papier oder Kunststoff) auf die Permeation ermittelt werden. Basierend auf den Studienergebnissen ergeben sich Klebstoff /Kunststoff-Kombinationen mit unterschiedlich stark ausgeprägtem Permeationsrisiko. Die in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse bieten eine Hilfestellung für eine präferierte Kombination von Etikettenklebstoffen auf Polyacrylatbasis und pharmazeutischen Kunststoffbehältern.

Interactions between drugs and primary packaging especially play an important role, where a health risk of patients by toxicologically unsafe substances is possible. With increasing use of plastic materials as primary packaging for liquid pharmaceuticals the legal requirements have risen sharply. Increasing regulatory requirements for pharmaceutical packaging materials also lead to higher requirements for packaging adhesives. The use of permeable plastic packaging increases the risk of label adhesives migrating into the liquid medicine. The aim of this work was to conduct an extensive study on permeation of polyacrylate based label adhesives through various plastic materials. Main focus was on the detection of permeated toxicologically questionable (meth)acrylates and their hydrolytic compounds. Many parameters that influence the permeation process should be investigated. To assess the levels of migration the compound specific values as well as global migration limits according to the Bedarfsgegenständeverordnung (BedGgstV) have been taken into account. Some preliminary investigations have been done before starting the study: A Pyrolysis-GC/MS method helped to verify the adhesives according to the specification of the manufacturer. Furthermore, the formation of the characteristic thermal degradation products of poly(meth)acrylates could be observed. During the study their risk of permeation could also be evaluated. Thermogravimetry/MS method have been used in the hardened adhesive to detect so-called residual monomers, which remain due to incomplete polymerization. For the trace analysis of migrated (meth)acrylates and their hydrolytic compounds in aqueous solution, two chromatographic methods have been developed. While for the majority of compounds a headspace-GC/FID method was proven successful for polar monomers such as acrylic acid and methacrylic acid a HPLC method has been established. Both methods proved to be valid and robust enough to be used in the routine analysis of the comprehensive study. In preparation for the migration study an extraction profile of every used adhesive has been created by aqueous extraction and subsequent chromatographic analysis. The migration study revealed the following findings: • Migration levels in all commercial labels of all adhesive plastic material combinations have been below the global migration threshold of 60 mg/kg stated in the consumer products regulation Bedarfsgegenständeverordnung (BedGgstV). • Barrier properties of the plastic materials with respect to the global migration of the evaluated plastic materials are in the following order: Polycarbonate > Cycloolefinpolymer > High Density Polyethylene (HDPE) > Low Density Polyethylene (LDPE) > Polyvinylchloride (PVC) • The monomers acrylic acid, methacrylic acid, methyl acrylate, methyl methacrylate, n-butyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-hydroxypropyl acrylate and their hydrolysis and oxidation products n-butanol, n-butanal, 2-ethyl-1-hexanol, 2-ethyl-1-hexanal and 2-ethylhexyl acetate permeated depending on their polarity and the polarity of the plastic material into the aqueous solution. Furthermore, the influence of the molecular size of the monomers on the permeation process could be observed. Long chain non-polar compounds have been the most aggressive. • As expected, an increase in permeation in sensitive of higher temperature and humidity conditions together with longer storage duration was evaluated. • Furthermore, the influence of the thickness of the adhesive layer as well as the choice of face material (paper or plastic) on the permeability could be determined. Based on the migration results there are adhesive/plastic combinations with varying distinct migration risks. The findings of this work provide support for a preferred combination of label adhesives and plastics used in pharmaceutical containers.