dc.contributor.author
Eichhorn, Christoph
dc.date.accessioned
2018-06-07T22:44:14Z
dc.date.available
2009-10-26T10:57:33.549Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/9591
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-13789
dc.description.abstract
Die Proteine der Bcl-2-Superfamilie spielen eine entscheidende Rolle bei der
Regulation intrinsischer Signalwege der Apoptose. Die Familie besteht sowohl
aus proapoptotischen Proteinen, beispielsweise Bax, Bak, PUMA und Noxa, als
auch antiapoptotischen Proteinen wie Bcl-2 und Mcl-1. Abhängig von der
Gegenwart typischer Sequenzmotive, den Bcl-2-Homologie-Domänen (BH 1-4),
werden die proapoptotischen Proteine zusätzlich unterteilt in Multidomänen-
Proteine (Bax, Bak) und BH3-only-Proteine (PUMA, Noxa). Im Rahmen der
Apoptoseregulation befindet sich die Expression anti- und proapoptotischer
Bcl-2-Proteine im Gleichgewicht, eine Dysbalance dagegen kann zu
Apoptoseresistenz führen und sowohl Tumorprogression als auch
Therapieresistenz bewirken. Die Expression von Bcl-2-Proteinen ist von
unterschiedlichen Signalkaskaden abhängig, die bei malignen Tumoren regelmäßig
dysreguliert sind. Insbesondere Metastasen des malignen Melanoms sind durch
ausgesprochene Therapieresistenz charakterisiert, die mit einer Blockade
proapoptotischer Signalkaskaden assoziiert ist. In dieser Arbeit wurde die
Expression ausgewählter Bcl-2-Proteine bei Metastasen von malignen Melanomen
untersucht und mit der Expression bei korrespondierenden Primärtumoren
desselben Patienten verglichen. Zwanzig primäre Melanome (nodulär / Lentigo-
maligna / akrolentiginös / unklassifiziert / superfiziell-spreitend: n = 2 / 2
/ 2 /1 / 13) und die korrespondierenden Metastasen (überwiegend aus
Lymphknoten) wurden immunhistologisch (APAAP) untersucht. Primärantikörper
gegen Bcl-2, Mcl-1, Bax, Bak, PUMA und Noxa wurden verwendet, deren Spezifität
mit Hilfe der Western-Blot-Analyse nachgewiesen wurde. In der mikroskopischen
Auswertung der Schnitte zeigte sich interessanterweise eine Herabregulation
des antiapoptotischen Proteins Bcl-2 und überwiegend auch von Mcl-1 bei
Metastasen. Auch proapoptotische Multidomänenproteine, insbesondere Bax,
wiesen bei Metastasen eine geringere Expression auf. Diese Beobachtung befand
sich in Übereinstimmung mit vorangegangenen Forschungsergebnissen bei
Primärtumoren. Besonders auffällig war die Herabregulation von PUMA bei 50 %
der Metastasen, wohingegen Noxa sowohl bei Primärtumoren als auch Metastasen
nur schwach exprimiert wurde. Die Ergebnisse legen eine entscheidende Rolle
der proapoptotischen Bcl-2-Proteine bei der Progression des malignen Melanoms
nahe. Zukünftig könnten die Ergebnisse dieser Arbeit sowohl für die
Identifikation molekularer Marker als auch therapeutischer Ziele beim Melanom
hilfreich sein.
de
dc.description.abstract
The proteins of the Bcl-2 superfamily play crucial roles in regulation of the
intrinsic proapoptotic pathway. The family consists of proapoptotic proteins,
such as Bax, Bak, PUMA and NOXA as well as antiapoptotic proteins as Bcl-2 and
Mcl-1. According to the presence of Bcl-2 homology domains (BH 1-4),
proapoptotic proteins further subdivide into multi-domain proteins (Bax, Bak)
and BH3-only proteins (PUMA, NOXA). For control of apoptosis, the expression
of these proteins is balanced, thus a dysbalance may result in apoptosis
deficiency and may promote tumor progression and therapy resistance. Their
expression depends on diverse signalling cascades frequently dysregulated in
cancer. Especially melanoma metastases are characterized by pronounced therapy
resistance associated with a block of proapoptotic pathways. Here, we have
investigated the expression levels of Bcl-2 proteins in melanoma metastases
and compared these with the corresponding primary tumors of the same patient.
Twenty primary melanomas (nodular / lentigo-maligna / acral lentiginous,
unclassified and superficial-spreading melanomas: n = 2 / 2 / 2 / 1 / 13) and
the corresponding metastases (mainly from lymph nodes) were examined by
immunohistology (APAAP). Primary antibodies were used for human Bcl-2, Mcl-1,
Bax, Bak, PUMA and Noxa, and their specificity was proven in Western blot
analyses. The microscopical evaluation of the slides interestingly revealed a
downregulation of antiapoptotic Bcl-2 and for the most part Mcl-1 in
metastases. Also multidomain proapoptotic Bcl-2 proteins, especially Bax,
showed weaker expression in metastases, thus paralleling the previous findings
in primary tumors. Most pronounced was a downregulation of PUMA in 50% of the
melanoma metastases, whereas Noxa was weakly expressed both in primary tumors
and metastases. Our results indicate a critical role of proapoptotic Bcl-2
proteins in course of melanoma progression. These data may be further helpful
for identification of molecular markers as well as of therapeutic targets in
melanoma.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Bedeutung der Bcl-2-Proteinsuperfamilie für die Progression des malignen
Melanoms
dc.contributor.contact
christoph.eichhorn@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Priv.-Doz. Dr. rer.nat. J. Eberle
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. H. Dürkop, Prof. Dr. med. M. Kunz
dc.date.accepted
2009-11-20
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000013882-1
dc.title.translated
Importance of the Bcl-2 superfamily-proteins for the progression of malignant
melanoma
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000013882
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000006522
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access