Einfluss der Therapie mit dem COX-2-Inhibitor Celebrex und dem 5-LOX-Inhibitor Zyflo sowie deren Kombination auf das Tumorwachstum und die Lipidperoxidation beim BOP-induzierten Pankreaskarzinom des Syrischen Hamsters

Abstract

Hintergrund / Ziele: Das Pankreaskarzinom wird meist erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Die R0 Resektion ist daher nur in 20-30 % der Fälle möglich. Selbst nach radikaler Resektion ist ein lokales Rezidiv häufig. Deshalb müssen neue Therapiestrategien zur Behandlung fortgeschrittener Pankreastumoren und zur Behandlung nach Resektion gesucht werden. Epidemiologische und experimentelle Studien belegen den Einfluss der freien Radikale und der Eikosanoidsynthese auf die Karzinogenese. Die selektive Inhibition der Eicosanoidsynthese kann das Tumorwachstum hemmen. Neben direkten Effekten durch Inhibition der Eicosanoidsynthese, sind auch indirekte Effekte über die Bildung von Sauerstoffradikalen und konsekutiver Lipidperoxidation möglich. Diese Studie ist konzipiert, den Einfluss der Therapie mit dem COX-2-Inhibitor Celebrex und dem 5-LOX-Inhibitor Zyflo sowie deren Kombination auf das Tumorwachstum und die Lipidperoxidation beim BOP- induzierten Pankreaskarzinom des Syrischen Hamsters zu untersuchen. Methoden: 120 männliche, 8 Wochen alte Syrische Goldhamster wurden in 8 Gruppen (Gr.) randomisiert (n=15): Gr. 1: kein BOP, keine Therapie; Gr. 2: kein BOP, Celebrex; Gr. 3: kein BOP, Zyflo; Gr. 4: kein BOP, Celebrex und Zyflo; Gr. 5: BOP, keine Therapie; Gr. 6: BOP, Celebrex; Gr. 7: BOP, Zyflo; Gr. 8: BOP, Celebrex und Zyflo. Über den gesamten Versuchszeitraum erhielten die Hamster eine Hochfettdiät (Rohfettanteil 21,4%). Im 16-wöchigen Induktionszeitraum erhielten die Gr. 5, 6, 7 und 8 10mg/kg Körpergewicht/Woche N-Nitrosobis-2-oxopropylamin (BOP) injiziert, während den Gr. 1, 2, 3 und 4 0,9%ige NaCl-Lösung injiziert wurde. In der sich anschließenden 16-wöchigen Therapiephase erhielten die Gr. 1 und 5 keine Therapie, die Gr. 2 und 6 p. o. 7mg Celebrex täglich, die Gr. 3 und 7 p. o. 28mg Zyflo täglich und die Gr. 4 und 8 p. o. 7mg Celebrex und 28mg Zyflo täglich. In der 33. Woche wurden die Tiere getötet und die Anzahl von Tumoren pro Tier sowie die Größe der Pankreaskarzinome festgestellt. In tumorfreien Pankreasanteilen und in Pankreaskarzinomen wurden die Aktivitäten der Superoxiddismutase (SOD) und der Glutathionperoxidase (GSHPX) sowie die Konzentration von Lipidperoxidationsprodukten (TBARS, Thiobarbitursäure-reaktive Substanzen) bestimmt. Ergebnisse: In den tumorfreien Kontrollgruppen fanden sich keine Unterschiede bezüglich der Aktivitäten der antioxidativen Enzyme oder der Konzentration der Lipidperoxidationsprodukte (TBARS) nach der Therapie mit Celebrex, Zyflo oder Celebrex und Zyflo. Die alleinige Therapie mit Celebrex ergab keine signifikante Veränderung von Inzidenz oder Größe der makroskopisch sichtbaren Pankreaskarzinome. Die Inzidenz und die Größe der makroskopischen Pankreaskarzinome waren sowohl durch die alleinige Therapie mit Zyflo, als auch durch die kombinierte Therapie mit Zyflo und Celebrex erniedrigt. Die Aktivitäten der antioxidativen Enzyme waren erhöht und die Konzentration der Lipidperoxidationsprodukte in den tumorfreien Pankreasanteilen erniedrigt. Demgegenüber war die Lipidperoxidation in den Pankreastumoren erhöht. Fazit: Zyflo allein oder in Kombination mit Celebrex könnte eine palliative Therapieoption für fortgeschrittene Pankreastumoren darstellen und möglicherweise ein lokales Rezidiv verhindern.

Background / Aims: At the time of diagnosis pancreatic cancer is often at high stages and can be resected only in 20-30%. Even after radical resection local recurrence is a frequent event. Therefore it is necessary to develop new therapeutic strategies for treatment of advanced pancreatic cancer and for local control after resection. Epidemiological and experimental studies support the important role of free radicals and eicosanoid synthesis in carcinogenesis. Selective eicosanoid synthesis inhibition can inhibit tumor growth. Besides direct effects through decreased eicosanoid levels, indirect effects with regard to oxygen radical formation and thus lipidperoxidation are possible. The presented study was designed to investigate the effects of Celebrex, a selective COX-2-inhibitor, and Zyflo, a selective 5-LOX-inhibitor, on pancreatic cancer growth and lipid peroxidation in chemically induced ductal adenocarcinoma of the pancreas in Syrian hamsters. Methods: 120 male hamsters were randomized into 8 groups (n=15). For 16 weeks, groups 1-4 received 0,5ml normale saline s.c. weekly, groups 5-8 10mg/kg body weight N-nitrosobis-2-oxopropylamine (BOP) were injected weekly. In the following 16 weeks groups 1+5 were given no therapy. Groups 2+6 received 7mg Celebrex orally daily, groups 3+7 were given 28mg Zyflo orally daily. Groups 4+8 were administered Celebrex and Zyflo in the above mentioned schedule. In week 33 animals were sacrified and incidence of pancreatic carcinomas was examined. Furthermore, size of macroscopic pancreatic carcinomas was measured. Biochemically, activities of antioxidative enzymes and concentration of products from lipidperoxidation in tumor-free pancreas and in pancreatic tumors were measured. Results: Zyflo and the combined therapy with Celebrex decreased the incidence and the size of macroscopic pancreatic carcinomas significantly. They led to an increase in antioxidative enzyme activities in tumor-free pancreas and decreased the concentration of lipidperoxidation products. On the other hand they increased lipidperoxidation in pancreatic tumors. Conclusion: Zyflo alone or in combination with Celebrex could be useful to prevent local recurrence after resection or as palliative option for advanced pancreatic cancer.