Systemmedizin des Zahnschmerzes: Berücksichtigung von Rezeptoren, individueller Komedikation und relevanter genetischer Polymorphismen

Abstract

Die Systembiologie bedient sich eines ganzheitlichen Ansatzes und integriert dabei ‚omics’-Daten verschiedener Ebenen in Computermodellen. Neue Ansätze sind darauf gerichtet, diese Methoden für medizinische Fragestellungen nutzbar zu machen. Zahnschmerz ist ein komplexes Geschehen, dessen Therapie die Integration individueller Daten erfordert. Eine Reihe von Rezeptoren – in der Regel Ionenkanäle – sind für die unmittelbare Schmerzvermittlung zuständig. Je nach betroffenem Gewebe sind andere Rezeptoren, deren 3D-Strukturen zunehmend bekannt sind, verantwortlich, was sich aus Expressionsanalysen ableiten lässt. Daraus lassen sich die jeweils geeigneten Therapeutika ableiten bzw. neue entwickeln. Häufig bekommen die Patienten allerdings weitere Medikamente, wodurch die Wirkung der Schmerzmedikamente beeinträchtigt sein kann bzw. unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Durch eine umfassende Analyse des Stoffwechsels des gesamten Medikamenten-Cocktails kann eine optimierte medikamentöse Therapie erreicht werden. Leider gehören die CYPs zu den besonders polymorphen Enzymen, so dass die Berücksichtigung verschiedener Allele mittlerweile bei der Gabe diverser Medikamente obligatorisch ist. Die Analysen des 1000-Genom-Projektes und weiterer Datenbanken zeigen, dass die Variabilität noch größer ist als bisher angenommen. Neben einem online verfügbaren Schema zum Medikamentenersatz bei CYP-Mutationen konnte im Rahmen dieser Arbeit durch eine Expressionsanalyse von 50 humanen Geweben aus jeweils 100 Patienten aufklären, in welchen Zielgeweben welches CYP stark exprimiert wird – ein Aspekt, der bisher kaum betrachtet wurde. Medikamente werden in drei Phasen des Stoffwechsels transformiert, wobei die CYPs nur die erste Phase katalysieren – es folgt die Konjugations- und die Transport-Phase. Nur die Gesamtbetrachtung – einschließlich Halbwertzeit, renaler Exkretion etc. – ermöglicht eine fundierte Drug-Cocktail-Optimierung. Die Praxis zeigte, dass darüber hinaus die Berücksichtigung bestimmter Nahrungsmittel von Bedeutung ist, was in das Computer-Modell integriert wurde. Die entwickelten Modelle sind online verfügbar, werden von 100 Nutzern täglich verwendet und finden aufgrund ihrer Allgemeingültigkeit nicht nur Verwendung in der Zahnmedizin.

Systems biology uses a holistic approach, integrating ,omics' data of various levels in computer models. New approaches are dedicated to make these methods available in medicine. Dental pain is a complex process requiring the integration of individual data. A number of receptors - usually ion channels - are responsible for pain mediation. Depending on the affected tissue other receptors are involved, which can be derived from expression analyses und their 3D structures are increasingly known. Hence, new therapeutics for the treatment of pain can be developed. However, patients receive more medication, whereby the effect may be impaired or undesirable side effects occur. Through a comprehensive analysis of the metabolism of the drug cocktails, drug therapies can be optimized. Unfortunately, CYPs belong to the most polymorphic enzymes, so a consideration of different variants is now mandatory for the administration of some drugs. The analysis of the 1,000 Genome Project and other databases shows that the variability is even greater than expected. In addition to an online available database for drug-cocktail-optimization, an expression analysis of 50 human tissues from 100 patients was performed and revealed, in which target tissues CYPs are highly expressed. This aspect has rarely been considered yet. Drugs are transformed into three phases of metabolism, wherein the CYPs catalyze only the first phase - it is followed by the conjugation and the transport phase. A sufficient drug-cocktail- opitmization has to consider all phases, as well as elimination half-life, renal excretion etc. Additionally, the inclusion of certain foods is important, which has been incorporated into the computer model. The developed models are freely available online, used by 100 users daily and can be used in all fields of medicine.