dc.contributor.author
KhademBashi, Laleh
dc.date.accessioned
2018-06-07T22:39:44Z
dc.date.available
2007-03-11T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/9506
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-13705
dc.description
0\. Titelblatt und Inhaltsverzeichnis
1\. Einleitung und Problemstellung 1
1.1. Guanylatcyclasen 2
1.2. Phosphodiesterasen (PDE) 4
1.3. Zielsetzung 5
2\. Chemisch-theoretischer Teil 7
2.1. Allgemeines 7
2.2. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-
Pyrazol-4-carbonsäureethylester 8
2.2.1. Synthese des 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-Pyrazol-4
-carbonsäure-ethylesters 8
2.3. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide 13
2.3.1. Synthese der 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-
pyrazol-4-carboxamide 13
2.3.2. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
basischem Zentrum in der Seitenkette 15
2.3.3. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
primäre Aminoalkyl-Partialstruktur(3) 15
2.3.4. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
unverzweigter Alkylamino-Partialstruktur(4) 17
2.3.5. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Dimethyl und Diethylpartialstruktur(5) 22
2.3.6. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1-H-pyrazol-4-carboxamide mit
verzweigte Alkylamino-Partialstruktur(6) 24
2.3.7. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1-H-pyrazol-4-carboxamide mit
Cycloalkylamin-Partialstruktur(7) 26
2.3.8. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Phenyl und Phenylmethyl-Partialstruktur(8) 28
2.3.9. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1-H-pyrazol-4-carboxamide mit
gesättigtem Heterocyclus in der Seitenkette(9) 32
2.3.10. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1-H-pyrazol-4-carboxamide mit
ungesättigtem Heterocyclus in der Seitenkette(10) 36
2.3.11. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1-H-pyrazol-4-carboxamide mit
Morpholin-Partialstruktur(11) 39
2.3.12. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1-H-pyrazol-4-carboxamide mit
Alkohol-Partialstruktur(12) 41
2.3.13. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1-H-pyrazol-4-carboxamide mit
Ether-Partialstruktur(13) 45
2.4. 1-Phenyl-5-phenylsulfonylamino-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester(14)
48
2.4.1. 1-Phenyl-5-phenylsulfonylamino-1H-pyrazol-4-carboxamide mit Ether-
Partialstruktur(15) 49
2.5. 5-(3,4-Dichlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-
pyrazol-4-carbonsäureethylester(16) 51
2.5.1. 5-(3,4-Dichlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide
mit Ether-Partialstruktur(17) 53
2.6. 5-Benzoylamino-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester(18) 55
2.6.1. Synthese des 5-Benzoylamino-1-phenyl-1H-pyrazol-4-
carbonsäureethylesters 55
2.6.2. 5-Benzoylamino-1-phenyl-1H-pyrazol-4- carboxamide mit Ether-
Partialstruktur (19) 56
2.7. 5-(4-Chlorbenzoylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester(20)
58
2.7.1. 5-(4-Chlorbenzoylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit Ether-
Partialstruktur(21) 60
2.8. 5-(2,4-Dichlorbenzoylamino)-1-phenyl-1H-
pyrazol-4-carbonsäureethylester(22) 62
2.8.1. 5-(2,4-Dichlorbenzoylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Etherpartialstruktur(23) 63
2.9. 5-(3,4-Dichlorbenzoylamino)-1-phenyl-1H-
pyrazol-4-carbonsäureethylester(24) 66
2.9.1. 5-(3,4-Dichlorbenzoylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Etherpartialstruktur(25) 68
2.10. 5-(2-Naphthylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure-
ethylester(26) 70
2.10.1. 5-(2-Naphthylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Etherpartialstruktur(27) 72
2.11. 5-(1-Biphenylcarbonylamino)1-phenyl-1H-pyrazol-4-
carbonsäureethylester(28) 74
2.11.1. 5-(1-Biphenylcarbonylamino)1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Etherpartialstruktur(29) 76
3\. Pharmakologischer Teil 78
3.1. Bestimmung der Thrombozytenaggregation in vitro 78
3.1.1. Allgemeines 78
3.1.2. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-
carbonsäureethylester(2) 80
3.1.3. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide 80
3.1.3.1. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
basischem Zentrum in der Seitenkette 81
3.1.3.2. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
primärer Aminoalkyl-Partialstruktur(3) 81
3.1.3.3. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
unverzweigter Alkylamino-Partialstruktur(4) 82
3.1.3.4. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
mit Dimethyl und Diethylpartialstruktur(5) 83
3.1.3.5. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1-H-pyrazol-4- carboxamide
mit verzweigte Alkylamino-Partialstruktur(6) 84
3.1.3.6. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Cycloalkylamin-Partialstruktur(7) 85
3.1.3.7. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Phenyl und Phenylmethyl-Partialstruktur(8) 85
3.1.3.8. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
gesättigtem Heterocyclus in der Seitenkette(9) 86
3.1.3.9. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
ungesättigtem Heterocyclus in der Seitenkette(10) 88
3.1.3.10. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide
mit Morpholin-Partialstruktur(11) 89
3.1.3.11. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide
mit Alkohol-Partialstruktur(12) 89
3.1.3.12. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide
mit Ether-Partialstruktur(13) 90
3.1.4. Weitere Carbonsäureethylester und Carboxamide mit Ether-
Partialstruktur 92
3.1.5. Andere Aggregationsinduktoren 94
3.1.6. Zusammenfassung der In vitro Testergebnisse 96
3.2. Bestimmung der Thrombusbildungshemmung in vivo 99
3.2.1. Allgemeines 99
3.2.2. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
primäre Aminoalkyl-Partialstruktur(3) 102
3.2.3. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
unverzweigter Alkylamino-Partialstruktur(4) 102
3.2.4. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Cycloalkylamin-Partialstruktur(7) 104
3.2.5. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1-H-pyrazol-4-carboxamide mit
gesättigtem Heterocyclus in der Seitenkette(9) 105
3.2.6. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Ether-Partialstruktur(13) 105
3.2.7. Weitere Carbonsäureethylester und Carboxamide mit Ether-
Partialstruktur 107
3.2.8. Zusammenfassung der in vivo Ergebnisse 108
3.3. Untersuchung zum Wirkmechanismus 109
3.3.1. Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase (sGC) 111
3.3.2. Hemmung der Phosphodiesterasen 112
4\. CHEMISCH-EXPERIMENTELLER TEIL 114
4.1. Allgemeine Angaben 114
4.2. Synthesevorschriften und analytische Daten 116
4.2.1. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-
pyrazol-4-arbonsäureethylester (2) 116
4.2.2. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide
(3-13) 116
4.2.3. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
primäre Aminoalkyl-Partialstruktur(3) 117
4.2.4. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
unverzweigter Alkylamino-Partialstruktur(4) 118
4.2.5. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Dimethyl und Diethylpartialstruktur(5) 121
4.2.6. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1-H-pyrazol-4-carboxamide mit
verzweigte Alkylamino-Partialstruktur(6) 122
4.2.7. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Cycloalkylamin-Partialstruktur(7) 123
4.2.8. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Phenyl und Phenylmethyl-Partialstruktur(8) 123
4.2.9. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1-H-pyrazol-4-carboxamide mit
gesättigtem Heterocyclus in der Seitenkette(9) 124
4.2.10. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
ungesättigtem Heterocyclus in der Seitenkette(10) 126
4.2.11. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Morpholin-Partialstruktur(11) 127
4.2.12. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Alkohol-Partialstruktur(12) 128
4.2.13. 5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Ether-Partialstruktur(13) 130
4.2.14. 1-Phenyl-5-phenylsulfonylamino-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
(14) 132
4.2.15. 1-Phenyl -5-phenylsulfonylamino-1H-pyrazol-4-carboxamide mit Ether-
Partialstruktur (15) 132
4.2.16. 5-(3,4-Dichlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-
pyrazol-4-carbonsäureethylester(16) 133
4.2.17. 5-(3,4-Dichlorphenylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide
mit Ether-Partialstruktur(17) 134
4.2.18. 5-Benzoylamino-1-phenyl-1H-pyrazol-4- carboxamide mit Ether-
Partialstruktur (19) 135
4.2.19. 5-(4-Chlorbenzoylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
(20) 136
4.2.20. 5-(4-Chlorbenzoylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4- carboxamide mit Ether-
Partialstruktur(21) 137
4.2.21. 5-(2,4-Dichlorbenzoylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure-
ethylester (22) 138
4.2.22. 5-(2,4-Dichlorbenzoylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4- carboxamide mit
Etherpartialstruktur (23) 139
4.2.23. 5-(3,4-Dichlorbenzoylamino)-1-phenyl-1H-
pyrazol-4-carbonsäureethylester(24) 140
4.2.24. 5-(3,4-Dichlorbenzoylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Etherpartialstruktur (25) 141
4.2.25. 5-(2-Naphthylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure-
ethylester (26) 142
4.2.26. 5-(2-Naphthylsulfonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Etherpartialstruktur (27) 143
4.2.27. 5-(1-Biphenylcarbonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure-
ethylester(28) 145
4.2.28. 5-(1-Biphenylcarbonylamino)1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide mit
Ether-Partialstruktur(29) 145
5\. ZUSAMMENFASSUNG 147
6\. SUMMARY 152
7\. LITERATURVERZEICHNIS 156
dc.description.abstract
Ziel dieser Arbeit war es, neue Inhibitoren der Phosphodiestrase 5 (PDE 5)
bzw. direkte Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC) herzustellen. In
Anlehnung an die Strukturen von Sildenafil einem PDE 5-hemmer und YC-1 einem
direkten Aktivator der löslichen Guanylatcyclase (sGC) wurden die neue
Substanzen mit Pyrazol-Grundgrüst synthetisiert und auf ihre
gerinnungsphysiologische Aktivität untersucht. Ausgangspunkt für die in dieser
Arbeit hergestellte Substanzen war die 5-Amino-1-phenyl-1H-
pyrazol-4-carbonsäureethylester, die in Anlehnung an die Substanz A einem
(sGC)-Aktivator mit 4-Chlorphenylsulfonsäurechlorid sulfoniert und
anschließend mit verschiedenen Aminen zu den entsprechenden Carbonsäureamiden
umgesetzt wurde (Substanzklasse 3-13). Da die Substanz 13b im Laser-Thrombose-
Modell in den Arteriolen signifikante Hemmeffekte auf die Thrombusbildung und
im Born-Test nach 20 minütiger Inkubationszeit mäßige antiaggregatorische
Aktivität zeigte, wurden als nächstes die Verbindungen der Substanzklassen
14-29 hergestellt. Um den Wirkmechanismus der Substanzen genauer zu
untersuchen wurden einige Substanzen mit spezifischeren Aggregationsinduktoren
als Kollagen untersucht. Als nächstes wurden die im Born-Test in vitro
untersuchten Substanzen in vivo im Laser-Thrombose-Modell auf ihre
antithrombotische Aktivität untersucht. Die Substanz 7 die im Born Test nach
Zusatz von Kollagen nach 20min. Inkubationszeit die beste antiaggregatorische
Aktivität unter den dargestellten Substanzen zeigte und außerdem sehr gute
PAF-antagonistische Eigenschaften besitzt, zeigte im Laser-Thrombose-Modell
gegen alle Erwartungen keinen Effekt auf die Hemmung der Thrombusbildung. Die
beste antithrombotische Aktivität der untersuchten Substanzen wurden bei den
Substanzen 13b, 19b und 27b gemessen Anhand der Strukturformel der Substanzen
13b, 21b und 27b können folgende Strukturelemente der Substanzen für die
antithrombotische Aktivität verantwortlich gemacht werden: Eine
Methoxygruppe in der Seitenkette, deren Abstand zu der Amidfunktion drei
Methylengruppe beträgt. Elektronenziehende Gruppe an der exocyclischen
Aminogruppe in Position 5 des Pyrazolgrundkörpers, die ein Chlorsubstituent in
para-Stellung des aromatischen Ringes der Benzoyl oder Phenylsulfonylgruppe
trägt. Um zu untersuchen , ob die antithrombotische Aktivität der Substanzen
durch die Hemmung der Phosphodiesterase 5 oder durch die Aktivierung der
löslichen Guanylatcyclase (sGC) verursacht wird, wurden drei strukturell
unterschiedliche Substanzen ausgewählt und von der Fa. Bayer in zwei Enzym-
Assays getestet. Von den getesteten Substanzen konnte keine die
Phosphodiesterase 5 (PDE-5) hemmen bzw. die lösliche Guanylatcyclase (sGC)
aktivieren. Das zeigt, dass die antithrombotische und/oder antiaggregatorische
Aktivität der getesteten Substanzen nicht auf die Hemmung der PDE 5 oder
Aktivierung der löslischen Guanylatcyclase zurückzuführen ist.
de
dc.description.abstract
The aim of this work, was to synthesize new inhibiting agents of the
phosphodiestrase 5 (PDE 5) or direct activators of the soluble guanylatcyclase
(sGC). According to the structures of sildenafil a PDE 5-inhibitor and YC-1 a
direct activator of the soluble guanylatcyclase (sGC), the new substances were
synthesized with a pyrazole-matrix and analyzed according to its physiological
activity of clotting. The starting material compounds got in this work was the
5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-4- carbonic acid ethyl ester which in dependence
to the substance A (sGC)-activator with 4-chlorphenylsulfonacidchloride
sulfonates and subsequently implemented with different amines to the
appropriate carbonic acid amides (type 3-13). As the substance 13b showed a
moderate antithrombotic activity in the laser-thrombosis-model in arterioles,
significant effects of inhibition of the thrombus generation and in the Born-
Test after 20 minutes of incubation time, the next step was to build the
compounds of type 14-29. To get an accurate analysis of the effect of the
substances, some of them were analyzed with more specific aggregation induces.
Then the substances which were examined in vitro in a Born-Test were examined
in vivo in the laser-thrombosis-model to investigate their antithrombotic
activity. The substance 7 which showed the best antiaggregation activity after
adding of collagen after 20min. of incubation time and in addition shows very
good PAF-antagonistic effects, surprisingly showed no effect in the laser-
thrombosis-model. The best antithrombotic activities of were measured for the
substance 13b, 19b and 27b. On the basis of the structural formula of the
substances 13b, 21b and 27b the following structural elements can be made
responsible for the antithrombotic activity: A methoxy group in the side
chain, who´s distance to the amide function is three methylen groups. An
electron withdrawing group at the exocyclic amino group in position 5 of the
pyrazole ring, which carries a chlorine substituent in para-position of the
aromaic ring of the benzoyl or sulfonyl group. To examine , whether the
antithrombotic activity of the substances is caused by the inhibition of the
phosphodiesterase 5 or by the activation of the soluble guanylatcyclase (sGC),
three structural different substances were chosen and analyzed by the Bayer
company in two enzyme assays. From the tested substances none could inhibit
the phosphodiesterase 5 (PDE-5) or activate the soluble guanylatcyclase (sGC).
This shows, that the antithrombotic and/or antiaggregative activity of the
analysed substances is not caused by the inhibition of PDE 5 or activation of
the soluble guanylatcyclase.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
antithrombotic
dc.subject
Pyrazol-matrix
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::540 Chemie::540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
dc.title
Neue Antithrombotika mit Pyrazol-Partialstruktur
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. K. Rehse
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. R. Gust
dc.date.accepted
2006-12-21
dc.date.embargoEnd
2007-03-19
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000002602-6
dc.title.translated
New Antithrombotica with Pyrazol partial structure
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000002602
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2007/214/
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000002602
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