Monitoring von Interleukin - 31 bei Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria unter der Behandlung mit Omalizumab

Abstract

Die chronische spontane Urtikaria (CSU) ist eine der häufigsten dermatologischen Erkrankungen. Sie ist durch die klinischen Symptome wiederkehrende juckende Quaddeln und Angioödeme gekennzeichnet. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, Interleukin-31 (IL-31) als therapeutischen Biomarker für die Therapie mit Omalizumab in Patienten mit CSU zu untersuchen. Hierfür wurden drei unabhängige Studien durchgeführt. Zunächst wurde die Wirksamkeit der Therapie mit Omalizumab bei CSU Patienten im Rahmen einer placebokontrollierten Studie klinisch monitoriert, aus der sich die Fragestellung nach objektivierbaren Biomarkern für das Therapieansprechend ergab. In der zweiten Studie wurde untersucht, ob IL-31 als Biomarker in Frage kommt und die biologische Relevanz von IL-31 im Prick-Test untersucht und die resultierende Hautreaktion und der Juckreiz erfasst. In der letzten Studie wurde IL-31 als therapeutischer Biomarker retrospektiv in der erstgenannten Studie untersucht. Hier wurde die Veränderung der IL-31 Spiegel in den Seren der Omalizumab- oder placebobehandelten CSU Patienten monitoriert, mit den klinischen Daten korreliert und die Eignung von IL-31 als therapeutischer Biomarker untersucht. Zusammengefasst zeigte die erste Studie, dass es bei CSU Patienten durch Omalizumab, jedoch nicht durch Placebo, zu einem statistisch signifikanten (p=0,0089) Rückgang des Beschwerdescores UAS7 (-17,8) kam. Zwei Drittel der Patienten waren sogar komplett frei von Hauterscheinungen. In der zweiten Studie konnte erstmalig gezeigt werden, dass IL-31 beim Menschen mit einer zeitlichen Verzögerung von durchschnittlich 143 Minuten Juckreiz induziert und somit als biologisch relevanter Biomarker in Frage kommt. In der letzten Studie konnte schlussendlich gezeigt werden, dass das klinische Ansprechen auf Omalizumab in der ersten Studie mit einer statistisch signifikanten Reduktion der IL-31 Serumspiegel (-48%; p=0,004) einherging. Insgesamt zeigt die vorliegende Arbeit, dass IL-31 ein geeigneter Biomarker für das Monitoring des therapeutischen Ansprechens auf Omalizumab ist. Außerdem zeigt IL-31 einen interessanten Angriffspunkt in der Pathogenese der CSU auf, der sowohl für das Verständnis der Pathogenese der CSU und hier im Besonderen des Juckreizes wichtig ist, als auch als möglicher therapeutischer Angriffspunkt bei der CSU und anderen juckenden Hauterkrankungen dienen könnte.

Chronic spontaneous urticaria (CSU) is among the most frequent dermatological diseases. It is characterized by recurrent itchy wheal and flare type skin reactions and angioedema. The overall aim was to investigate interleukin-31 (IL-31) as therapeutic biomarker during the treatment of CSU patients with Omalizumab. To achieve this goal, three independent studies were performed. In the first study, CSU patients were treated with Omalizumab, a therapeutic anti-IgE antibody, and the clinical improvement was monitored. This study raised the question for an objective therapeutic biomarker. In the second study, IL-31, a potential biomarker for CSU, was investigated for its biologic activity and relevance regarding itch induction and sustainment. In the last retrospective study, the potential suitability of IL-31 as a therapeutic biomarker in CSU was investigated. Here, IL-31 was retrospectively analyzed from serum samples of CSU patients of the first study and correlated with their clinical data. In brief, the first study showed that Omalizumab, but not placebo, significantly (p=0.0089) reduced the urticaria symptom score UAS7 (-17.8). Two thirds of the CSU patients were even completely free of symptoms. The second study demonstrated for the first time that IL-31 induces a delayed itch after 143 minutes in humans. The last study exhibited that the improvement of the clinical scores in the first study was linked to a significant reduction (-48%; p=0.004) of IL-31 levels in the serum. Non- responder or placebo treated patients had no changes of their IL-31 levels. In summary, IL-31 may be an appropriate therapeutic biomarker for the monitoring of the therapeutic response of CSU patients to Omalizumab. Furthermore, IL-31 could play an important role in the pathophysiology of CSU and appears to be an interesting target for new therapeutic treatment options.