Geschlechtsspezifische Expression der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren α und γ im Modell der salzinduzierten kardialen Hypertrophie

Abstract

Die klinische Relevanz der salzsensitiven Hypertonie ergibt sich aus der großen Anzahl der Betroffenen (ca. 50% der Bluthochdruckpatienten) und der ausgeprägten Manifestation von Endorganschäden. Geschlechtsabhängige Unterschiede zugunsten weiblicher Individuen in der Entwicklung der kardialen Hypertrophie sind aus der Literatur bekannt. Aufgrund der Schlüsselrolle der PPARs im kardialen Metabolismus erwarteten wir eine Entsprechung der bekannten geschlechtsspezifischen Unterschiede in der myokardialen PPAR-Expression. Eine hypertrophieabhängige Regulation für PPARα und für GLUT 4 im Rahmen der Stoffwechselumstellung ist bereits für andere Modelle bekannt und sollte im Modell der salzsensitiven Dahl-Ratte bestätigt werden. Verwendet wurde linksventrikuläres Myokard männlicher und weiblicher salzsensitiver Dahl- Ratten nach einer 8-wöchigen Normaldiät (1% NaCl) bzw. Hochsalzdiät (4% NaCl) in Gruppen von je 8 Tieren. Zur Visualisierung der hypertrophieassoziierten Schädigung des Myokards wurden Gewebeschnitte zum Nachweis einer möglichen perivaskulären Fibrose angefertigt. Verglichen mit der Kontrollgruppe konnte eine signifikante Herabregulation der PPARα-Expression sowie eine paralleler Abfall der GLUT4-Expression im hypertrophen Myokard der Tiere unter Hochsalzdiät gezeigt werden. Es zeigten sich keine geschlechtsspezifischen Unterschiede in der PPARα- oder GLUT4-Expression. Im Vergleich zu den männlichen Tieren zeigte sich im Myokard der weiblichen eine signifikant geringere PPARγ-Expression. Eine diätabhängige Regulation der PPARγ-Expression konnte nicht nachgewiesen werden. Von den untersuchten PPAR-Zielgenen wiesen der PPARγ-Cofaktor PGC1α und die ACO in beiden Gruppen parallel zu PPARγ eine signifikant geringere mRNA-Expression in den weiblichen Tieren auf. Für die MCAD konnte auf mRNA-Ebene eine verminderte Expression in den männlichen Tieren gezeigt werden. Eine diätabhängige Regulation konnte für keines der untersuchten Zielgene nachgewiesen werden. In den angefertigten histologischen Gewebeschnitten ließ sich ein deutlicher Trend zur vermehrten perivaskulären Fibrose erkennen. Die Herabregulation von PPARα im Rahmen der Stoffwechselumstellung des hypertrophen Herzmuskels, sowie der parallele Abfall der GLUT4-Expression konnten unabhängig vom Geschlecht für die salzsensitive Dahl-Ratte bestätigt werden. Die diätunabhängige Expression von PPARγ und den Zielgenen des Fettstoffwechsels könnte für eine fehlende Beteiligung von PPARγ an den hypertrophieassoziierten Stoffwechselveränderungen sprechen. Eine weitere Möglichkeit ist das Vorliegen eines zu frühen Stadiums der linksventrikulären Hypertrophie innerhalb des Studiendesigns. Die signifikant geringere PPARγ-Expression im Myokard der weiblichen Dahl-Ratten gegenüber den männlichen Tieren unterstreicht die Annahme grundsätzlicher geschlechtsspezifischer Unterschiede im kardialen Energiestoffwechsel und bietet hinsichtlich des Einsatzes von PPAR- affektierenden Pharmacons einen Ansatz für weiterführende Untersuchungen.

The clinical significance of salt-sensitive hypertension results from the great amount of people concerned (50% of patients with essential hypertension) and its strong manifestation of end organ damage. Genesis and development of myocardial hypertrophy (MH) and resulting heart failure show gender-related differences, i.e. a better metabolic situation in female patients. Since PPARs are considered as key regulators of cardiac metabolism, we expected a gender- related myocardial PPAR expression. A hypertrophy-related regulation for PPARα and GLUT 4 expression within metabolic adaptation is already known in other models. The aim was to confirm this for the model of salt-sensitive Dahl rats. We used left ventricular myocardium of male and female salt-sensitive Dahl rats after an 8-week regular diet (1% NaCl) as well as a high-salt diet (4% NaCl), each group consisting of 8 animals. To visualize the hypertrophy- associated myocardial damage, histological tissue sections were used to detect a possible perivascular fibrosis. The myocardium of the high-salt diet groups showed in both sexes a down-regulation of the expression of PPARα and an decreased expression of the glucose transporter GLUT 4. A sex-dependent regulation of the expression of PPARα was not detected. A significantly lower PPARγ expression could be observed in the myocardium of the female animals. A diet-dependent regulation of the expression of PPARγ was not detected. Of all observed PPAR target genes, the PPARγ cofactor PGC1α and ACO in both groups showed a significantly lower mRNA expression in the female animals, coinciding with PPARγ-expression. A lower expression of MCAD at mRNA level was detected in the male animals. A diet-dependent regulation was not detected for any of the observed target genes. The histological tissue sections revealed a clear trend towards increased perivascular fibrosis. The down-regulation of PPARα and the decrease of the expression of GLUT4 in the context of metabolic conversion in the hypertrophic heart muscle could be confirmed for the model of salt-sensitive Dahl rats. Thus the diet-independent expression of PPARγ could be based on its lacking role in left ventricular hypertrophy. Or, within the experimental design it was too early to appear. The significantly lower expression of PPARγ in the myocardium of the female Dahl-rats (compared to male ones) underlines the fundamental assumption of gender-related differences in cardiac energy metabolism and offers an approach for further investigation regarding the use of PPAR-affecting pharmacons.