Einfluss genetischer Polymorphismen der G-Protein-β3-Untereinheit, der Glykogen-Synthase-Kinase-3β, der Inositol-Polyphosphat-1-Phosphatase und der Tryptophanhydroxylase 2 auf den Therapie- respons lithiumaugmentierter Patienten mit antidepressivaresistenter Depression: gibt es einen Zusammenhang zwischen Genotyp und Therapierespons?

Abstract

Die vorliegende Arbeit ist nach Kenntniss der Verfasserin die erste, die die vier genetischen Polymorphismen C825T (GNB3), -50T/C (GSK3B), C973A (INPP1), A19918G (TPH2) hinsichtlich ihres Einflusses auf den Respons bzw. Non-Respons auf Lithium-augmentationstherapie analysiert hat. Es wurden 72 unipolar und 11 bipolar depressive Patienten untersucht, die auf mindestens einen initialen Behandlungsversuch mit antidepressiver Monotherapie nicht angesprochen hatten. Im Rahmen der statistischen Analyse kamen u. a. Kaplan-Meier- und Cox- Regressionsüberlebensanalysen zur Anwendung. Für die GNB3-, INPP1- und TPH2-Genotypen konnten keine Zusammenhänge zwischen Genotyp und Respons bzw. Non-Respons auf Lithiumaugmentationstherapie gefunden werden. Die Analyse des -50T/C-SNP der GSK3B zeigte jedoch sowohl im Rahmen der Kaplan-Meier- als auch der Cox-Regressionsüberlebensanalysen eine signifikant höhere Remissionswahrscheinlichkeit für heterozygote und homozygote Träger des C-Allels im Vergleich zu homozygoten Trägern des T-Allels. Diese Ergebnisse wurden noch deutlicher, nachdem die Genotypen C/T und C/C aufgrund der geringen Anzahl des C/C-Genotyps (n=12) zu einer neuen Variablen aggregiert worden waren. Darüber hinaus wurde der Unterschied nochmals offensichtlicher, als zu Gunsten der Homogenität der Stichprobe nur die unipolar depressiven Patienten in die Auswertung einbezogen wurden. Als limitierende Faktoren müssen die mit n=83 relativ kleine Stichprobengröße, die Heterogenität der Stichprobe (Einschluss sowohl uni- als auch bipolar depressiver Patienten, Gabe unterschiedlicher Antidepressiva im Rahmen der Augmentationstherapie, verschiedene Schweregrade der Depression) sowie das Fehlen einer auf die Genotypen bezogenen Gruppe gesunder Kontrollpersonen genannt werden. Weitere, gezielt als genetische Untersuchungen geplante Studien sind notwendig, um die hier gefundenen Ergebnisse zu bestätigen und diese schließlich für den Klinikalltag im Sinne einer Prädiktion des Therapieerfolges und entsprechenden Therapiewahl nutzbar zu machen. Dies würde im Optimalfall die Anzahl erfolgloser Therapieversuche bei depressiven Patienten reduzieren und eine maßgeschneiderte Therapie (Tailoring) ermöglichen.

According to our knowledge this is the first study which investigates the four SNP C825T (GNB3), -50T/C (GSK3B), C973A (INPP1), A19918G (TPH2) and their influence on response respectively non-response following lithium augmentation. 72 unipolar and 11 bipolar depressed patients who had not responded to at least one adequate trial of antidepressant monotherapy underwent a standardized trial of lithium augmentation. Applying statistical methods like Kaplan-Meier Survival Analysis and Cox Regression Survival Analysis there was no relationship between GNB3-, INPP1-, and TPH2-genotype and response respectively non-response to lithium augmentation. Concerning the –50T/C-SNP of GSK3B carriers of the C-allele showed a significantly better response to lithium augmentation compared to patients with the T/T-genotype. These results became even more obvious after - due to a small number of carriers with the C/C-genotype (n=12) - aggregation of the C/T-genotype and the C/C-genotype to a common new variable or only concerning the subsample of unipolar depressed patients. Limitating factors of this study are as follows: small sample size (n=83), heterogenity of the sample (analysis of both, uni- and bipolar depressed patients), treatment with different antidepressant agents during lithium augmentation, different severity of depression. Further investigations are necessary to confirm our findings and to make these results suitable for use in clinical treatment of (therapy resistant) depression.