Investigation of neuro-immune interactions under the influence of dydrogesterone and interferon alpha

Abstract

Nervous, immune and endocrine systems work together to maintain the homeostasis by using a large variety of mediators. Understanding the communication pathways of these systems may lead to more effective regulation of these systems in disease conditions. In this work, we investigated the mechanisms of communication between nervous, immune, and endocrine systems in two different models. In our first study, we investigated the endocrine regulation of nervous and immune systems. The neuropeptide substance P (SP) is involved in inflammation and pain perception via its high affinity neurokinin 1 receptor (NK-1R). Decreased pain sensitivity is found to be associated with high plasma progesterone levels. We hypothesized that progesterone may attenuate nociception and associated inflammatory response via NK-1R-dependent pathways. To address this, we incubated murine lymphocytes with progesterone derivative dydrogesterone. Subsequently, the expressions of NK-1R and T helper (Th1)-type cytokines were analyzed by flow cytometry. We found that dydrogesterone induced a decrease in the percentage of NK-1R+ lymphocytes in vitro and in vivo. Increase in Th2-type and decrease in Th1-type cytokines could be detected in vitro. Dydrogesterone injection was associated with an increased pain threshold. These results reveal that progesterone modulates the cross talk of the nervous, endocrine and immune systems in inflammation and pain. In our second study, we investigated neuro-immune interactions under the influence of interferon alpha (IFN-alpha). IFN-alpha is used in the treatment of many viral and malignant diseases. Although IFN-alpha administration is highly efficacious, treatment is often complicated by depression which may require discontinuation of the therapy. The mechanisms underlying IFN-alpha- induced depression are still not understood. We explored behavioural and immune effects of IFN-alpha administration in mice. BALB/c mice received daily injections of IFN-alpha. We monitored depression and anxiety-like behavior in mice using forced swimming test (FST), tail suspension test (TST), and elevated plus maze (EPM). We studied the expression of adhesion molecules on peripheral blood leukocytes, and analyzed the recruitment of lymphocyte subsets into the brain. IFN-alpha resulted in increased immobility in FST, without significant effects in TST and EPM. Increased percentages of NK cells and lymphocytes expressing the LFA-1 or Mac-1 were observed on blood lymphocytes. The percentages of CD4+ and CD8+ lymphocytes as well as LFA-1-expressing CD4+ and CD8+ lymphocytes were increased in the brains of IFN-alpha group. Our data suggest that IFN-alpha leads to an increase in blood cells with migratory potential, accompanied by an increased number of lymphocytes in the brain, whilst the detectable modulation of the behaviour was rather modest. Taken together, our data from the two studies support the notion of reciprocal functional interactions between the nervous and immune systems.

Um das Homeostasis im Körper aufrechtzuerhalten benutzen das Nervensystem, das Immunsystem und das endokrine System eine Vielzahl von Mediatoren. Die Kommunikationswege dieser Systeme zu verstehen, könnte dazu führen, dass wir im Krankheitsfalle diese besser regulieren können. In dieser Arbeit untersuchten wir in zwei Arbeitsgängen die endokrine Regulierung des Nerven- und Immunsystems. Das Neuropeptid "Substanz P (SP)" ist durch seine hohe Affinität zum Neurokin-1-Rezeptor (NK-1R) beteiligt an der Schmerzwahrnehmung und an Entzündungsprozessen. Als Ergebnis zeigte sich eine erniedrigte Schmerzwahrnehmung bei hohen Plasmaprogesteronwerten. Wir stellten die Hypothese auf, daß Progesteron die Schmerzwahrnehmung und die damit in Verbindung stehende Entzündungsreaktion über NK-1R vermittelte Bahnen herabmoduliert. Um diese Hypothese zu überprüfen haben wir Lymphozyten der Maus mit Dydrogesteron - einem Derivat des Progesterons - bebrütet. Im Anschluss analysierten wir mittels der Durchflusszytometrie die Menge der Expression von NK-1R und von T1-Helfer Zytokin (Th1). Als Ergebis zeigte sich, daß Dydrogesteron einen Rückgang an NK-1R positiven Lymphozyten in vitro und in vivo zur Folge hatte. Ein Anstieg an Th2-Typ Zytokinen und eine Verminderung von Th1-Typ Zytokinen konnte in vitro gemessen werden. Eine Verminderung der Schmerzempfindung konnte nach einer Injektion von Dydrogesteron festgestellt werden. Diese Ergebnisse zeigen, daß Progesteron die Kommunikation zwischen Nervensystem, endokrinem System und dem Immunsystem bei Entzündungsreaktionen und der damit verbundenen Schmerzwahrnehmung moduliert. In der zweiten Arbeit untersuchten wir die Interaktionen zwischen Nervensystem und Immunsystem unter der Anwesenheit von Interferon-alpha (IFN- alpha). IFN-alpha wird in der Therapie von viralen Infekten und malignen Krebserkrankungen eingesetzt. Obwohl die Gabe von IFN-alpha hochwirksam ist, muß die Therapie oft abgebrochen werden, weil die Patienten eine Depression entwickeln. Wie IFN-alpha dazu beiträgt, das eine Depression entstehen kann ist noch nicht vollständig klar. Wir untersuchten die Auswirkungen von der Gabe von IFN-alpha auf das Verhalten und auf immunologische Reaktionen von Mäusen. BALB/c-Mäuse erhielten tägliche Injektionen von INF-alpha. Wir untersuchten das Ausmaß der Depression und der Angst der Mäuse mittels forced swimming test (FST), tail suspension test (TST) und dem elevated puls maze (EPM).Wir untersuchten die Expression von Adhäsionsmolekülen bei peripheren Blutleukozyten und alalysierten das Nachwachsen von bestimmten Lymphozyten im Gehirn. IFN-alpha führte zu einer erhöhten Immobilität im FST ohne signifikante Auswirkungen im TST und EPM. Bei den Blutleukozyten fand sich ein Anstieg des Anteils von NK-Zellen und Lymphozyten, die LFA-1 oder Mac-1 exprimierten. In den Gehirnen der Gruppe von Mäusen, die INF-alpha bekam, stieg sowohl der Anteil von CD4+ und CD8+ Lymphozyten allgemein, als auch der Anteil von CD4+ und CD8+ Lymphozyten, die LFA-1 exprimierten. Unsere Ergebnisse zeigen, daß IFN-alpha zu einem Anstieg der Blutzellen mit Migrationspotential führt, begleitet von einem Anstieg der Lymphozyten im Gehirn. Die Auswirkungen auf das Verhalten waren eher gering ausgeprägt. Zusammenfassend zeigen unsere beiden Studien, daß es eine gegenseitige funktionelle Interaktion zwischen dem Nervensystem und dem Immunsystem gibt.