Strained Terpenes as Targets - Total Synthesis of the Dichrocephone Sesquiterpenes and Studies towards Xenicane Diterpenes

Abstract

This thesis aimed at the total synthesis of three terpene natural products, which exhibit strain due to their unusual carbocyclic structures. The main project describes the first total synthesis and structure revision of dichrocephones A and B. Both sesquiterpenes were isolated in 2013 from Dichrocephala benthamii, a flowering plant found in the south of China. Their oxidation pattern and the inverted absolute configuration of their [3.3.3]propellane core proposed upon isolation, as well as the unique tetracyclic structure of dichrocephone B distinguish them from previously described compounds of the modhephane family. A newly developed synthetic methodology for the enantioselective synthesis of the [3.3.3]propellane core was based on desymmetrization of prochiral triketones by a catalytic asymmetric Wittig reaction, vinyl cuprate addition and ring closing metathesis. Further key steps in the synthesis of the fully substituted cyclopentanone found in the natural products were the consecutive cyclopropanation and hydroxy-directed epoxidation of a pseudo-symmetric dienone. The obtained pentacyclic intermediate then underwent double reductive ring-opening to the proposed structure of dichrocephone A. Mismatching spectroscopic data led to the conclusion that the structure of dichrocephone A was proposed falsely upon isolation. An interdisciplinary approach utilizing X-ray crystallography, biosynthetic considerations and NMR calculations led to the prediction of an epimer as the correct structure of the natural product. This prediction could be verified by synthetic modification of the proposed structure to both dichrocephones A and B. By comparison of the optical rotations with literature values, the absolute configurations were reassigned as well. The second project was aimed at the synthesis of 4-hydroxydictyolactone, a xenicane diterpene isolated in 1993 from the brown alga Dictyota ciliolata. Several members of this natural product class show potent biological activities. An efficient synthetic approach to the (E)-cyclononene motif is still missing, which prevents further biological evaluation of these natural products due to the low yield of current synthetic approaches. The approach described in this thesis was aimed at mimicking the proposed biosynthesis of the carbocyclic core, by ring formation from an acyclic precursor. Several substrates were employed in the envisaged allylic alkylation key step, which were obtained from terpene-pool starting materials. None of the substrates underwent formation of the nine- membered carbocycle. The failure of this strategy was attributed to the high strain energy, which needs to be overcome in the transition state of the cyclization.

Die vorliegende Arbeit hatte die Totalsynthese drei gespannter Terpene zum Ziel. Der erste Teil beschreibt die Synthese und Strukturaufklärung der Sesquiterpene Dichrocephon A und Dichrocephon B, welche 2013 aus Dichrocephala benthamii im Süden Chinas isoliert wurden. Sie unterscheiden sich von anderen Vertretern der Modhephane durch ihr ungewöhnliches Oxidationsmuster, die invertierte absolute Konfiguration ihres Propellangerüsts und die tetracyclische Struktur von Dichrocephon B, welche noch in keinem anderen Naturstoff beobachtet wurde. Die in dieser Arbeit beschriebene Methode zum enantioselektiven Aufbau des [3.3.3]Propellangerüsts basiert auf Desymmetrisierung durch eine katalytische, asymmetrische Wittig-Reaktion, nachfolgende Cuprat-Addition und abschließende Ringschlussmetathese. Die Synthese der ursprünglich vorgeschlagenen Struktur von Dichrocephon A konnte durch Cyclopropanierung und gerichtete Epoxidierung eines Dienons mit anschließender reduktiver Öffnung der beiden Dreiringe abgeschlossen werden. Dieser Strukturvorschlag von Dichrocephon A stellte sich jedoch als nicht korrekt heraus. Durch einen interdisziplinären Ansatz, Kristallstrukturanalyse in Kombination mit biosynthetischen Überlegungen und NMR Berechnungen, konnte eine korrigierte Strukturvorhersage getroffen werden. Diese wurde durch drei zusätzliche synthetische Schritte bestätigt, was zusätzlich zur Korrektur der absoluten Konfiguration von Dichrocephon A und Dichrocephon B führte. Der zweite Teil der Arbeit hatte die Synthese von 4-Hydroxydictyolacton zum Ziel, einem Xenican-Diterpen, welches 1993 aus der Alge Dictyota ciliolata isoliert werden konnte. Vertreter dieser Substanzklasse zeigen vielversprechende biologische Aktivitäten. Eine genauere Untersuchung ist jedoch bislang nicht möglich gewesen, da noch keine effiziente Methode zur Darstellung des zugrundeliegenden (E)-Cyclononen-Motivs beschrieben wurde. Der synthetische Ansatz, den diese Arbeit verfolgte, orientiert sich an der vorgeschlagenen Biosynthese der Substanzklasse. Diverse Ringschlussvorläufer, welche den 9-gliedrigen Ring direkt aus einem linearen Molekül aufbauen sollten, konnten aus Terpenvorläufern dargestellt werden. Ein erfolgreicher Ringschluss war jedoch nicht möglich. Es wird angenommen, dass dies auf die hohe Ringspannung zurückzuführen ist, welche beim Aufbau dieses Motivs überwunden werden muss.