Effects of a synthetic serine protease inhibitor, camostat mesilate (FOY-305), on markers of pancreatic acinar cell damage, inflammation, and fibrosis in dogs with suspected naturally occuring chronic pancreatitis

Abstract

Chronic pancreatitis is an inflammatory condition of the pancreas characterized by atrophy, fibrosis, and loss of function. Due to a lack of designated pharmaceutical agents, treatment of canine chronic pancreatitis is usually limited to supportive care. There are reports from Japan about the use of a protease inhibitor, camostat mesilate, for the treatment of chronic pancreatitis in humans, but no controlled studies about the efficacy of camostat mesilate for the treatment of chronic pancreatitis in dogs are available. Therefore, the primary goals of this study were to investigate the efficacy of camostat mesilate in dogs with suspected chronic pancreatitis as well as assess its effect on acinar cell damage by measuring serum concentrations of canine pancreas lipase immunoreactivity (cPLI). Also, the effect of the compound on systemic inflammation was quantified by measurement of serum concentrations of canine C-reactive protein and S100A12. Finally, the effect of camostat mesilate on fibrosis was assessed by measurement of serum concentrations of transforming growth factor (TGF)-β1. Thirty-one dogs with suspected chronic pancreatitis based on clinical signs and repeated measurements of an increased cPLI concentration above the cutoff value for the diagnosis of pancreatitis (≥ 400 μg/L) received a dose of 4 or 8mg/kg camostat mesilate q 8 h (12 or 24 mg/kg q 24 h) over a period of 26 ± 5 days. The evaluation of follow-up questionnaires from referring veterinarians and owners suggested improvement in quality of life in some patients. Only mild side effects were observed. Dogs given a daily camostat mesilate dose of 24 mg/kg/d orally showed a statistically significant decrease in serum cPLI concentrations between pre-treatment (median: 847 μg/L; range: 414 to 2,024 μg/L) and post-treatment (median: 520; range: 193 to 2,580 μg/L; n=19; p=0.016), indicating attenuation of acinar cell damage. Anti-inflammatory effects were comprised of a significant decrease of serum S100A12 concentrations in dogs treated with 12 mg/kg/d camostat mesilate between pre- treatment (median: 160 μg/L; range: 52 to 1327 μg/L) and post-treatment (median: 88 μg/L; range: 43 to 449 μg/L; n=11; p=0.0010). Serum cobalamin concentrations differed significantly between pre-treatment (mean: 868 ng/L; SD: ± 108ng/L) and post-treatment (mean: 695 ng/L; SD: ± 223 ng/L) concentrations in the 12 mg/kg/d group (n=12; p=0.0363) and also between pre- treatment (mean: 749 ng/L; SD: ± 229 ng/L) and post-treatment (mean: 641 ng/L; SD: ± 252 ng/L) concentrations in the 24 mg/kg/d group (n=19; p=0.045). However, no statistically significant changes in TGF-β concentrations, C-reactive protein, parameters of serum biochemistry, or complete blood counts were observed with treatment. This study would suggest a potentially beneficial role of camostat mesilate in dogs with chronic pancreatitis; however, case-control studies are needed to confirm these findings.

Charakteristische Merkmale der chronischen Bauchspeicheldrüsenentzündung sind Atrophie, Fibrose und Funktionsverlust des Pankreasparenchyms. Da spezifische Therapeutika zur Behandlung der chronischen Pankreatitis beim Hund derzeit nicht zur Verfügung stehen, zielt die Behandlung in der Regel darauf ab, bestehende Symptome zu lindern und ein progressives Voranschreiten der Erkrankung zu verlangsamen. Berichte aus Japan beschreiben die Behandlung der chronischen Bauchspeicheldrüsenentzündung des Menschen mit dem Proteaseinhibitor Camostat Mesilate. Jedoch existiert keine Literatur, welche die Wirksamkeit bei Hunden im Rahmen eines Kontrollversuches dokumentiert. Daraus folgend bestanden die Ziele dieser Studie darin, Camostat Mesilate einerseits hinsichtlich dessen Wirkung auf die Behandlung von Hunden mit vermuteter chronischer Bauchspeicheldrüsenentzündung zu untersuchen, und andererseits Auswirkungen der Therapie auf geschädigte Azinuszellen mittels der Auswirkung auf die Konzentration der caninen Pankreaslipaseimmunreaktivität (cPLI) im Serum zu erfassen. Weiterhin wurden die Auswirkungen des Präparates auf Serumkonzentrationen der Entzündungsmarker C-reaktives Protein und S100A12-Protein, sowie des Fibrosemarkers TGF-β1 ermittelt. Einunddreißig Hunde, welche aufgrund einer typischen klinischen Manifestation und wiederholt erhöhten cPLI Konzentrationen über dem Schwellenwert von 400 μg/L vermutlich an chronischer Pankreatitis erkrankt waren, wurden über eine Zeitraum von 26 ± 5 Tagen dreimal täglich mit 4 oder 8 mg/kg KGW (12 oder 24 mg/kg KGW pro Tag) mit Camostat Mesilate behandelt. Die Auswertung der von den Tierärzten behandelter Hunde ausgefüllten Fragebögen deutet darauf hin, dass bei manchen Patienten eine Verbesserung der Lebensqualität beobachtet werden konnte. Lediglich geringfügige unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden verzeichnet. Bei jenen Hunden, die mit einer täglichen Dosis von 24 mg/kg KGW behandelt wurden, sank die cPLI Serumkonzentration statistisch signifikant zwischen prä- (Median: 847 μg/L; Spannweite: 414 bis 2,024 μg/L) und post-Therapie (Median: 520; Spannweite: 193 bis 2,580 μg/L; n=19; p=0.016). Dies deutet auf eine Minderung der Schädigung von Azinuszellen des Pankreasparenchyms hin. Eine antiinflammatorische Arzneimittelwirkung konnte lediglich für S100A12, dessen Serumkonzentration in der mit 12 mg/kg KGW pro Tag behandelten Gruppe zwischen prä- (Median: 160 μg/L; Spannweite: 52 bis 1327 μg/L) und post-Therapie (Median: 88 μg/L; Spannweite: 43 bis 449 μg/L; n=11; p=0.0010) signifikant abnahm, beobachtet werden. Serumkonzentrationen von Cobalamin waren signifikant verändert zwischen prä- (Mittel: 868 ng/L; Standardabweichung: ± 108ng/L) und post-Therapie (Mittel: 695 ng/L; Standardabweichung: ± 223 ng/L; n=12; p=0.0363) in der mit 12 mg/kg KGW pro Tag und zwischen prä- (Mittel: 749 ng/L; Standardabweichung: ± 229 ng/L) und post-Therapie (Mittel: 641 ng/L; Standardabweichung: ± 252 ng/L; n=19; p=0.045) in der mit 24 mg/kg KGW pro Tag behandelten Gruppe. Nach der Behandlung wurden jedoch keine statistisch signifikanten Veränderungen der Serumkonzentrationen von TGF- β1 und C-reaktivem Protein, sowie Parameter von klinischer Chemie und großem Blutbild beobachtet. Das Gesamtergebnis dieser Studie deutet auf eine potentiell positive Wirkung von Camostat Mesilate bei der Behandlung der chronischen Bauchspeicheldrüsenentzündung des Hundes hin; allerdings sind weitergehende Studien notwendig, um diese Schlussfolgerung zu bestätigen.