Vorläuferzellbasierte Plastizität und Neurogenese im erwachsenen Gehirn als endogener Reparationsmechanismus bei Neurodegeneration

Abstract

Das adulte Gehirn ist bis ins hohe Alter in der Lage neue Zellen zu bilden, die aus neuralen Vorläufern in reife und funktionell integrierte Neurone und Gliazellen differenzieren. Dieses Phänomen ist in den neurogenen Zonen robust nachweisbar und hinsichtlich Zellzahl und Differenzierung durch physiologische und pathologische Stimuli beeinflussbar. Die neu gebildeten Neurone scheinen eine funktionelle Rolle bei Lern-, Gedächtnis- und Adaptationsprozessen zu spielen und somit einen endogenen Reservepool darzustellen, der bei Bedarf in solchen Prozessen genutzt werden kann. Die Idee, diese neu gebildeten Neurone als endogenen Zellersatz bei neurodegenerativen Prozessen einsetzen zu können, gewinnt zunehmend an Attraktivität und führte zu intensiver Erforschung der zugrunde liegenden zellulären und molekularen Mechanismen adulter Neurogenese. Die bisherigen Erkenntnisse aus den vorliegenden Arbeiten unserer Arbeitsgruppe und aus den Daten in der Literatur zeigen, dass die Homöostase und das lokale Mikromillieu in den neurogenen Zonen für eine quantitativ effektive und funktionell intakte Neubildung von Nervenzellen von entscheidender Bedeutung sind. Die Stimulation residenter neurogener zellulärer und molekularer Faktoren durch physiologische Stimuli führt zur Steigerung der Neurogeneserate und zur funktionellen, klinisch relevanten Effekten. Pathologische Veränderungen dieses Gleichgewichts regulieren Proliferation und Funktion im negativen Sinne. Nach wie vor bleibt die Frage unbeantwortet, welche Faktoren eine solche Homöostase aufrechterhalten und so eine neurogene Zone zu einer solchen exklusiven Region machen. Die vorliegenden Arbeiten nähern sich dieser Frage am Tiermodell für neurodegenerative Erkrankungen und beschreiben die Gemeinsamkeiten und grundlegenden Unterschiede zwischen dem neurogenen Hippocampus und der plastischen, aber vermutlich nicht-neurogenen Substantia nigra. Hier stehen weiterführende Untersuchungen molekularer und zellulärer Mechanismen, die bei endogenen Reparationsvorgängen im Gehirn nach Läsion eingesetzt werden könnten noch aus. Die Grundlagenforschung steht hier noch am Anfang, eröffnet aber dennoch Möglichkeiten für anschließende präklinische Studien. Die Hoffnung auf einen potentiellen gezielten therapeutischen Einsatz endogener, neu gebildeter Neurone bei neuropsychiatrischen Erkrankungen wird durch die vorgelegten Arbeiten gestärkt und bildet die Grundlage für unsere Hypothese: Im erwachsenen Gehirn ist zwar alles sterblich, jedoch mit gezielter Intervention ersetzbar.

The adult brain maintains the capacity throughout lifetime to generate new cells from neural precursors, which differentiate to functionally integradted neurons and glia. This phenomenon has been robustly shown in the so called neurogenic regions and the can be regulated by physiological stimuli. The newly generated neurons seem to play a functional role in learning, memory and adaptation processes and to provide an endogenous reserve pool, that can be used by the brain in these paradigms. The idea of using these newly generated neurons as an endogenous cell replacement following neurodegeneration becomes more and more attractive and lead to an intense research of the cellular and molecular mechanisms underlying adult neurogenesis. Until now, it could have been shown in studies from our group and in the literature, that the local homeostasis and micromillieu in the neurogenic regions seem to play a key role in an effective and functionally intact generation of neurons. The stimulation of endogenous neurogenic cellular and molecular factors by physiological stimuli leads to an incerase in neurogenesis and to functional, clinically relevant effects. Pathological changes of this homeostasis regulate proliferation and function in anegative manner. Yet, the question which factor regulate the endogenous homeostasis and create an exclusive, neurogenic region remains unanswered. The present work tries to get more insight in this issue and analyses differences oft he neurogenic dentate gyrus and the non neurogenic substantia nigra in animal models for neurodegenerative diseases. The knowledge of these molecular and cellular mechanisms would provide options for an endogenous cell replacement and regeneration following neurodegeneration. The answers to these questions would provide basic knowledge which could be transfered tot he clinic in near future. The idea of a potential enogenous reparation potential in neurodegenerative disorders can be strenghtened by the present work and builds the base for our current hypotheses: „In the adult brain all can die, but is replaceable by specific targeted intervention.“