Rolle von Aldosteron beim Angiotensin II-induzierten Endorganschaden: Untersuchung an einem transgenen Tiermodell

Abstract

Hintergrund: Aldosteron (Ald) und Angiotensin (Ang) II sind an der Ausbildung des kardiovaskulären Endorganschadens beteiligt. Zirkulierendes Ald wird hauptsächlich in den Nebennieren produziert, daneben ist eine lokale Synthese u.a. im Herz beschrieben. Die Ald-Konzentration ist von der Aktivität der Ald- Synthase (CYP11B2) abhängig. Wir prüften die Hypothese, ob die Reduktion von Ald durch Hemmung der CYP11B2 oder durch Adrenalektomie (ADX) den Endorganschaden vermindert. Ferner wurde untersucht, ob lokal im Herz eine relevante Ald-Synthese stattfindet. Methoden: Doppeltransgene Ratten (dTGR), die das humane Renin und Angiotensinogen überexprimieren, wurden von der 4. bis zur 7. Woche mit dem CYP11B2-Hemmer FAD286 oder mit Losartan (Los) behandelt. Eine weitere Tiergruppe wurde adrenalektomiert und erhielt zusätzlich Dexamethason (Dex) und 1% Salz. Dex- und Salz-behandelte dTGR dienten als Kontrollgruppe im ADX-Protokoll. Ergebnisse: Unbehandelte dTGR entwickelten eine Hypertonie, einen kardialen und renalen Schaden und wiesen eine 40%-Mortalität (5/13) nach 7 Wochen auf. FAD286 senkte die Mortalität auf 10% (1/10) und verminderte die Herzhypertrophie, Albuminurie, Zellinfiltration und Matrixablagerung in Herz und Niere. FAD286 hatte keinen Einfluß auf den Blutdruck nach 5 und 6 Wochen und senkte diesen leicht zur 7 Woche (177±6 in dTGR+FAD286 und 200±5 mmHg in dTGR). Los normalisierte den Blutdruck. Zirkulierende und kardiale Ald-Spiegel waren in FAD286- oder Los-behandelten dTGR gesenkt. ADX kombiniert mit Dex- und Salz-Behandlung senkte zirkulierendes und kardiales Ald auf kaum messbare Spiegel. In der 7. Woche hatten ADX-dTGR-Dex-Salz eine 22%-Mortalität verglichen mit 73% bei dTGR-Dex- Salz. Beide Gruppen waren in gleicher Weise hypertensiv (190±9 und 187±4 mmHg). Im Gegensatz dazu waren der kardiale Hypertrophie-Index, die Albuminurie, Zellinfiltration und Matrixablagerung nach ADX (p<0.05) signifikant reduziert. Schlussfolgerungen: Ald spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese des Ang II-induzierten Endorganschadens. Sowohl FAD286 als auch ADX senkten zirkulierende und kardiale Ald-Spiegel. Unsere Ergebnisse zeigen, dass das in den Nebennieren produzierte Ald die hauptsächliche Quelle für kardiales Ald darstellt.

Background: Aldosterone (Ald) and angiotensin (Ang) II both cause end-organ damage. Circulating Ald is produced in the adrenals; however, local cardiac synthesis has been reported. Ald concentration depends on the activity of Ald synthase (CYP11B2). We tested the hypothesis that reducing Ald by inhibiting CYP11B2 or by adrenalectomy (ADX) may ameliorate organ damage. Furthermore, we investigated if a significant Ald-synthesis takes place in the heart. Methods: Transgenic rats overexpressing both the human renin and angiotensinogen genes (dTGR) were treated with the CYP11B2 inhibitor FAD286 or losartan (Los). In protocol II, dTGR were adrenalectomized and received dexamethason (Dex) and 1% salt. Dex-treated dTGR-salt served as a control group in the ADX protocol. Results: Untreated dTGR developed hypertension, cardiac, and renal damage and a 40% mortality (5/13) at 7 weeks. FAD286 reduced mortality to 10% (1/10), ameliorated cardiac hypertrophy, albuminuria, cell infiltration, and matrix deposition in the heart and kidney. FAD286 had no effect on BP at week 5 and 6, but slightly reduced BP at week 7 (177±6 in dTGR+FAD286 and 200±5 mm Hg in dTGR). Los normalized BP during the entire study. Circulating and cardiac Ald levels were reduced in FAD286 or Los-treated dTGR. ADX combined with dex and salt treatment decreased circulating and cardiac Ald to barely detectable levels. At week 7, ADX-dTGR-dex-salt had a 22% mortality compared to 73% in dTGR-dex-salt. Both groups were similarly hypertensive (190±9 and 187±4 mm Hg). In contrast, cardiac hypertrophy index, albuminuria, cell infiltration, and matrix deposition were significantly reduced after ADX (p<0.05). Conclusion: Ald plays a key role in the pathogenesis of Ang II-induced organ damage. Both FAD286 and ADX reduced circulating and cardiac Ald levels. Our results show that Ald produced in the adrenals is the main source for cardiac Ald.