dc.contributor.author
Hinrichs, Carl
dc.date.accessioned
2018-06-07T22:26:54Z
dc.date.available
2009-01-15T08:30:43.498Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/9282
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-13481
dc.description
1 EINLEITUNG 5 1.1 Klinische Definition der Sepsis und sepsisverwandter
Erkrankungen 5 1.2 Entzündungsreaktion und Sepsis 8 1.3 Postoperative
Immundepression als Risikofaktor für die Entstehung einer Sepsis 15 1.4
Immunomonitoring in septischen und postoperativen Patienten 16 1.5
Immunmodulatorische Strategien in der Sepsistherapie 18 1.6 Epidemiologie und
Gesundheitsökonomische Bedeutung der Sepsis 19 2 FRAGESTELLUNG 21 3
MATERIALIEN UND METHODEN 23 3.1 Arbeitsmaterialien 23 3.2 Patienten 25 3.3
RNA-Präparation 26 3.4 Die cDNA (copyDNA)-Synthese 28 3.5 Die Polymerase-
Ketten-Reaktion (PCR) 28 3.6 Statistische Auswertung 39 4 ERGEBNISSE 41 4.1
Patienten 41 4.2 Die Genexpression der proinflammatorischen Zytokine IL-1β ,
TNFa und IL-18 46 4.3 Die Expression von T-Zell- und Natürlichen-Killerzell-
Genen 49 4.4 Die Expression der Chemokine IL-8, MIP-1a, IP-10, PF4 und GRO-1
52 4.5 Die Expression des antiinflammatorischen Zytokins TGFβ 56 4.6 Die
Expression von Calgranulin A (S100A8) 57 4.7 Risikoprädiktion anhand der
Genexpression einzelner Gene 58 4.8 Der kombinierte Genexpressionstest zur
Risikoprädiktion 61 5 DISKUSSION 64 5.1 Expression von proinflammatorischen
Zytokinen 65 5.2 Expression von T-Zell- und NK-Zell-Genen 68 5.3 Expression
von Chemokinen 71 5.4 Expression des antiinflammatorischen Zytokins TGFβ 73
5.5 Expression von Calgranulin A (S100A8) 74 5.6 Vergleich des Kombinierten
Genexpressionstests mit anderen Verfahren zum Immunomonitoring 75 5.7
Klinische Relevanz und Aussagekraft der gewonnenen Daten 77 5.8
Zusammenfassung und Ausblick 80 ZUSAMMENFASSUNG 83 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 85
REFERENZEN 87 LEBENSLAUF 99 DANKSAGUNG 100
dc.description.abstract
Mit einer Inzidenz von über 200/100 000 Einwohner und Jahr ist die Sepsis eine
der häufigsten schwerwiegenden Erkrankungen in Deutschland. Die Letalität ist
dabei trotz verbesserter Behandlungsstrategien nach wie vor hoch. Bei der
Entwicklung einer Sepsis kommt es infolge von eindringenden Mikroorganismen zu
einem Ungleichgewicht von pro- und antiinflammatorischen Mechanismen. Aufgrund
dieser Fehlregulation des Immunsystems ist die Abwehr von Krankheitserregern
häufig eingeschränkt. Ähnliche immunologische Veränderungen wie bei der Sepsis
nicht nur durch eindringende Mikroorganismen ausgelöst werden, sondern auch
durch sterile Traumata, Verbrennungen oder eine akute Pankreatitis, weshalb
diese Krankheitsbilder mit einer erhöhten Infektanfälligkeit einhergehen.
Trotz des erweiterten Verständnisses pathophysiologischer Vorgänge sind
bisherige Ansätze einer immunmodulatorischen Therapie weitgehend erfolglos
geblieben. Eine wichtige Ursache dafür liegt in dem Mangel an validierten
Instrumenten um die aktuelle Immunfunktion eines Patienten zu überwachen und
eine mögliche Therapie zu steuern. Mit dem Ziel, Risikopatienten für eine
Sepsis zu identifizieren wurde in der hier vorgestellten retrospektiven
Untersuchung die perioperative Expression von 24 immunologisch relevanten
Genen in Vollblutproben untersucht. 20 Patienten, die infolge eines operativen
Eingriffs eine Sepsis entwickelten wurden dabei mit 20 Patienten mit ähnlicher
Anamnese verglichen (sog. matched-pairs). Postoperativ zeigte sich eine
signifikant niedrigere Expression der Botenstoffe IL-8, MIP1-a und IP-10 in
beiden Patientengruppen. Zudem waren auch T-Zell- und NK-Zellspezifische Gene
postoperativ geringer exprimiert. Die Gruppe von Patienten mit Sepsis im
Verlauf zeigte am ersten postoperativen Tag eine signifikant geringere mRNA-
Menge von TNFa, IL-1β, Perforin und CD3 im Vergleich zu den Kontrollpatienten.
Basierend auf der Genexpression und einer logistischen Regression wurde ein
klinisches Testverfahren entwickelt, welches Risikopatienten mit einer
Spezifität und Sensitivität von 85% identifizierte. Eine prospektive
Validierung der erhobenen Daten vorausgesetzt, stellt das vorgestellte
Verfahren eine aussichtsreiche Erweiterung des bisher bestehenden
diagnostischen Spektrums dar.
de
dc.description.abstract
With an incidence of about 200/100 000 citizens per year is sepsis one of the
most frequent diseases in Germany. Despite of progress in the treatment of
sepsis, lethality still remains high. The development of sepsis is
characterized by a dysbalance of pro- and antiinflammatory mechanisms due to
invading microorganisms. Resulting from this dysregulation of the immune
sytem, the host defense against pathogens often is impaired. Similar
immunologic changes can be found not only after infection but after sterile
traumata, burns or acute pancreatitis as well, leading to a increased
susceptibility for infection in these diseases. Despite of a growing
comprehension of the pathophysiologic processes, most attempts for
immunomodulatory therapies have failed so far. An important cause is the lack
of validated tools for monitoring of the immune function and guidance of
possible therapies in the individual patient. With the objective of
identification of patients at risk for sepsis, the perioperative expression of
24 immunologic relevant genes in whole blood samples was evaluated in the here
presented retrospective study. 20 patients who developed sepsis after major
surgery were compared to 20 matched control patients. Postoperatively, a
significant lower expression was found in the mediators IL-8, MIP1-a and IP10
in both groups of patients. Additionally, T cell and NK cell related genes
were declined postoperatively. The group of patients prone to sepsis showed a
significantly reduced amount of mRNA of TNFa, IL-1ß, perforin and CD3 in
comparison to control patients. Based upon the gene expression and a logistic
regression, a diagnostic test was developed that identified high-risk patients
with a specificity and sensitivity of 85%. Under the condition of a
prospective validation of this data, the presented method provides a promising
extension of existing diagnostic tools.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Postoperative Immundepression und Sepsis
dc.contributor.contact
carl.hinrichs@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. Hans-Dieter Volk
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. Herwig Gerlach
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. Rüdiger von Baehr
dc.date.accepted
2009-03-27
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000007133-8
dc.title.subtitle
Risikoprädiktion anhand der Expression immunologisch relevanter Gene
dc.title.translated
Postoperative immunodepression and sepsis
en
dc.title.translatedsubtitle
Risk prediction based upon the expression of immunologic relevant genes
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000007133
refubium.mycore.derivateId
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open access