Der Einfluss von Angiotensinrezeptor Blockade mit Irbesartan auf die Insulinsensitivität bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz: Ergebnisse einer randomisierten, Placebo kontrollierten Doppelblindstudie

Abstract

Zusammenfassung Einleitung: Die chronische Herzinsuffizienz ist mit steigender Prävalenz und Morbidität, angesichts hoher Hospitalisierungsraten sowie steigender Kosten für das Gesundheitssystem ein stetig wachsendes Problem der Industrienationen. Die Insulinresistenz tritt unabhängig von einer ischämischen Ätiologie als intrinsischer Teil der Pathophysiologie der chronischen Herzinsuffizienz auf. Sie korreliert mit der Schwere der chronischen Herzinsuffizienz. Sie korreliert mit der klinischen Symptomatik wie verminderter Übungskapazität, muskulären Schwäche und frühen Ermüdung und ist ein Prädiktor für eine erhöhte Mortalität bei chronischer Herzinsuffizienz. Die Hauptsäule in der derzeitigen medikamentösen Therapie der chronischen Herzinsuffizienz ist die Blockade der neuroendokrinen Aktivierung. Jüngste Entwicklungen zeigen potentielle Möglichkeiten für gezielte metabolische Therapieoptionen als ein neues Behandlungskonzept. Die Detektion und die gezielte therapeutische Verbesserung der Insulinsensitivität bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz könnten zur Verbesserung der metabolischen Effektivität mit verbesserter Symptomatik und Prognose beitragen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den Effekt von Irbesartan (ein Angiotensinrezeptor-Blocker mit selektiver modulierender Aktivität auf Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptorenγ (PPARγ) auf die Insulinsensitivität bei Patienten mit chronisch systolischer Herzinsuffizienz zu untersuchen. Methodik: Zur Beantwortung der Fragestellung wurde eine klinische Studie mit folgendem Studiendesign durchgeführt: doppelblind, placebokontrolliert, randomisiert in Parallelgruppen. Der primäre Endpunkt der Studie war die Änderung der Insulinsensitivität nach 16 Wochen Therapie mit dem Studienpräparat (Irbesartan versus Placebo) zusätzlich zur stabilen Standardtherapie der chronischen Herzinsuffizienz. Mit diesem Ziel wurden 36 Patienten mit ischämischer Ätiologie der chronischen Herzinsuffizienz ohne Diabetes mellitus im kompensierten, stabilen Allgemeinzustand randomisiert. Die Insulinsensitivität wurde zu Beginn und nach 16 Wochen Therapie mit Irbesartan mittels intravenösen Glukosetoleranztests (ivGTT) nach der Minimal- Model-Methode gemessen. Zusätzlich wurden die Körperzusammensetzung mittels dualer Röntgenabsorptionsmetrie (Dexa-Scan), die körperliche Leistungsfähigkeit mittels Spiroergometrie sowie weitere klinische und laborchemische Parameter der Patienten bestimmt. Ergebnisse: Zu Studienbeginn zeigte die gesamte Studienpopulation ein homogenes klinisches Bild (Alter, NYHA- Stadium, Körperzusammensetzung, Body Mass Index (BMI), maximale Sauerstoffaufnahme (Peak VO2), Laborparameter). Die Insulinsensitivität in der Studienpopulation war erwartungsgemäß um 30 % niedriger als die vergleichbarer gleichaltriger gesunder Personen. Die Insulinsensitivität verbesserte sich in der Irbesartangruppe signifikant um 26 %, nicht jedoch in der Placebogruppe. Unsere Studie zeigt einen signifikanten Therapieeffekt von Irbesartan auf die Verbesserung der Insulinsensitivität bei Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz. Schlussfolgerung: Die vorliegende Arbeit konnte erstmals diesen metabolischen Effekt für Irbesartan auf die Insulinsensitivität in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz nachweisen. Weiterführende größere klinische Studien sind nötig, um gegebenenfalls klinische Effekte dieser metabolischen Wirkung auf Symptomatik, Morbidität und Mortalität der chronischen Herzinsuffizienz nachweisen zu können.

Abstract Introduction: Chronic Heart Failure (CHF) is a relevant clinical condition with growing disease burden in industrialized countries. Increased prevalence and morbidity still cause high hospitalization rates and enormous health care costs. Insulin resistance develops in CHF independently of CHF etiology as an intrinsic part of CHF pathophysiology. There is a direct interaction between insulin resistance and CHF severity. Insulin resistance contributes to symptomatic status, impaired muscle function and disease progression and, ultimately, mortality in CHF patients. The main approach of current medical therapeutic strategies in CHF is the inhibition of neuroendocrine system. Recently shown targeted metabolic interventions in CHF therapy may offer a new treatment concept in CHF. The targeted metabolic intervention of Insulin sensitivity in patients with CHF may offer improved symptomatic status and prognosis. We aimed to assess in a proof-of-concept setting the effect of Irbesartan (a selective activator of peroxisome proliferator-activated receptor gamma) on insulin sensitivity in patients with systolic heart failure. Method: In a prospective, randomized, double-blind, placebo controlled, parallel group single center study we included 36 non- diabetic patients with stable ischaemic CHF. Primary endpoint, change of insulin sensitivity from baseline to week 16 (after treatment with Irbesartan versus placebo) in the verum group compared to the placebo group was assessed using the minimal modeling technique from glucose and insulin profiles of a frequently sampled intravenous glucose tolerance test. Secondary endpoints, training capacity (peak VO2), body composition (DEXA scan), main clinical characteristics (New York Heart Association (NYHA), age) and laboratory values were also assessed at baseline and end of study date. Results: At baseline both groups were similar for age, NYHA class, peak VO2, body composition and main clinical characters. Insulin sensitivity was 30 % lower in study population than in healthy subjects of similar age. In the Irbesartan treated group insulin sensitivity significantly improved by 26 % (p < 0.001) but not in the placebo group. A significant treatment effect towards improved insulin sensitivity in the Irbesartan group as compared to the placebo groups was observed (p = 0.0026). Conclusion: Our study shows that 16 weeks of added therapy with Irbesartan compared to placebo significantly improves impaired insulin sensitivity in non-diabetic patients with systolic CHF. This is the first study to demonstrate a specific metabolic effect of Irbesartan on insulin sensitivity in patients with systolic CHF. Whether this metabolic effect of Irbesartan translates into additional clinical benefits for heart failure patients should be tested in larger studies.