Insulinantikörper und deren Bindungsverhalten im Zusammenhang mit dem Auftreten hypoglykämischer Episoden: eine prospektive Querschnittsstudie bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes

Abstract

Einleitung: Hypoglykämien sind bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes (T1D) ein häufiges Phänomen. Die Angst vor Hypoglykämien beeinflusst die Diabetestherapie. Sie ist umso größer, wenn Hypoglykämien auftreten, die nicht durch klassische Ursachen erklärbar sind. Als mögliche Ursache nicht- erklärbarer Hypoglykämien wird eine Interaktion von Insulinantikörpern (IAK) mit exogenem Insulin diskutiert, für ein repräsentatives pädiatrisch- diabetologisches Patientenkollektiv existieren jedoch keine aktuellen Daten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Häufigkeit von Hypoglykämien, im Besonderen nicht-erklärbaren Hypoglykämien, bei pädiatrischen T1D-Patienten zu erfassen und im Hinblick auf Korrelationen mit Parametern des Insulinantikörperstatus zu untersuchen. Methodik: Von 7/2010 – 01/2012 wurde eine prospektive Querschnittsstudie mit 108 T1D-Patienten des Diabeteszentrums DRK/Westend, Berlin (Altersbereich 3.1 – 20.2 Jahre) durchgeführt. Die Erfassung von Hypoglykämien (kapillärer Glukosewert < 65 mg/dl) erfolgte durch regelmäßige Glukoseselbstmessung (SMBG). Die Messergebnisse des vierwöchigen Studienzeitraums wurden mit DiabassPro dargestellt und hinsichtlich der Erklärbarkeit stattgehabter Hypoglykämien mit den Patienten standardisiert ausgewertet. Das Auftreten nicht-erklärbarer Hypoglykämien ≥ 0.5/ Woche wurde als Hypoglykämieneigung definiert. Klinische Kovariablen für die Datenanalyse waren Alter, Manifestationsalter, Geschlecht, BMI-SDS, HbA1c und Insulintherapie. Die Antikörperdiagnostik (quantitative Bestimmung insulinspezifischer IgG-Antikörper, Insulinbindungskapazität, zeitabhängige Insulin/Antikörper-Dissoziation) wurde im Immunologischen Labor der Universität Giessen durchgeführt. Die statistische Auswertung erfolgte mit SPSS. Ergebnisse: Bei 95.4 % der Patienten traten im Untersuchungszeitraum 2.4 ± 1.7 Hypoglykämien/Woche (Mittelwerte ± Standardabweichung) auf. Eine Hypoglykämieneigung bestand bei 35.2 % der Patienten. 65 Patienten (60.2 %) hatten einen positiven IAK-Befund (IAK ≥ 2.4 U/ml). Darunter waren 56 Patienten (86.2 %), bei denen eine erhöhte initiale Insulinbindungskapazität > 15% und 32 Patienten (49.2 %), bei denen eine verzögerte Insulin/Antikörper- Dissoziation (Bindung > 15% nach 30 min) bestand. Zwischen Hypoglykämiehäufigkeit und -neigung und Insulinantikörperbefund sowie Insulinbindungskapazität bestanden keine signifikanten Zusammenhänge (p > .500). Auch hinsichtlich schneller versus verzögerter Insulin/Antikörperdissoziation ergaben sich keine signifikanten Unterschiede (p > .260). Bei der Auswertung des Dissoziationsverlaufs bestand ein Trend zugunsten eines höheren Bindungsniveaus bei Patienten mit Hypoglykämieneigung (p = .092). Es bestand ein Zusammenhang zwischen Hypoglykämieneigung und Insulinpumpentherapie (CSII, p = .012). Unter CSII war zudem signifikant häufiger eine positive initiale Insulinbindung (p = .031) sowie eine verzögerte IAK-Dissoziation (p = .008) nachweisbar. Schlussfolgerung: Im gesamten Studienkollektiv zeigten sich keine Zusammenhänge zwischen Insulinantikörperstatus und Hypoglykämiehäufigkeit und –neigung. Für die Patientengruppe mit Hypoglykämieneigung kann jedoch eine pathophysiologische Relevanz der zeitabhängigen Insulin/Antikörper-Dissoziation nicht ausgeschlossen werden. Dies betrifft besonders Patienten mit CSII-Therapie und sollte insbesondere im Hinblick auf die zunehmende Verbreitung von komplexen Pumpensystemen in der Diabetologie weitergehend wissenschaftlich evaluiert werden.

Introduction: Hypoglycemia occurs frequently during management of pediatric type 1 diabetes (T1D). Inexplicable hypoglycemia may be due to an interaction of insulin antibodies (IAK) with therapeutical insulin, but data on children with non-severe hypoglycemic events are lacking. The aim of this study was to assess the frequency of hypoglycemia, particularly inexplicable hypoglycemia, in children and adolescents with T1D and to investigate possible associations with insulin antibody status. Methods: 108 patients aged 3.1 – 20.2 years treated for T1D at DRK Westend, Berlin, were included in a prospective cross- sectional study between 07/10 and 01/12. Blood sugar levels were collected over 28 days in each participant using self monitoring of blood glucose (SMBG) and presented using DiabassPro. Hypoglycemia was defined as a capillary blood glucose level < 65 mg/dl and classified regarding its explicability according to patient´s recordings. Inexplicable hypoglycemia ≥ 0.5 times/week was defined as an increased susceptibility to inexplicable hypoglycemia (ISIH). Clinical co-variates for analysis were age at study entry and diabetes onset, sex, BMI-SDS, HbA1c and therapy. Insulin antibody measurements were performed at the Immunological laboratory of the University of Giessen, Germany. For statistical analysis SPSS was used. Results: Hypoglycemia occurred in 95.4% of patients, with a mean (SD) frequency of 2.4 (1.7)/week. ISIH was present in 35.2 % of patients. 65 patients (60.2%) had insulin specific IgG ≥ 2.4 U/ml, of which 56 (86.2%) displayed relevant initial insulin binding (> 15%) and 32 (49.2%) a delayed insulin/antibody dissociation (binding > 15% after 30 min). Frequency of hypoglycemia and ISIH did not correlate with insulin specific IgG or insulin binding (p > .500) and did not differ significantly between the groups with fast and delayed insulin/antibody dissociation (p > .260). The analysis of the time course of insulin/antibody dissociation showed a minor trend towards a higher insulin antibody binding level in patients with ISIH (p = .092). ISIH was associated with continuous subcutaneous insulin infusion (CSII, p = .012). Patients treated with CSII had more often relevant initial insulin binding (p = .031) and delayed insulin/antibody dissociation (p = .008) compared to patients treated with MDI. Conclusion: Insulin antibody status was neither associated with the frequency of hypoglycemia nor ISIH. Based on our study results, a pathophysiological relevance of the time dependent insulin/antibody dissociation cannot be ruled out for patients with ISIH, particularly in patients treated with CSII. In the light of the increasing use of complex pumping systems in diabetes care, this warrants further studying.