dc.contributor.author
Schott, Eckart
dc.date.accessioned
2018-06-07T22:19:50Z
dc.date.available
2008-05-05T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/9133
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-13332
dc.description
Gesamthabilitationsschrift
dc.description.abstract
T-Lymphozyten sind wichtige Effektorzellen des adaptiven Immunsystems. Ihre
Aktivierung erfolgt durch die spezifische Interaktion ihres variablen T-Zell
Rezeptors mit einem MHC Molekül, das mit einem Peptid beladen ist. Beim
Aktivierungsvorgang spielen kostimulatorische Moleküle sowie die CD8 und CD4
Korezeptoren eine entscheidende Rolle. Die Selektion von T-Zellen im Thymus
gewährleistet, daß nur solche T-Zellen in die Peripherie gelangen, die Selbst-
MHC Moleküle erkennen können, jedoch nicht auf Selbst-Peptide reagieren, die
auf diesen präsentiert werden. Eine unzureichende Selektion von T-Zellen im
Thymus kann zu Autoimmunität, eine unzureichende Aktivierung in der Peripherie
zu chronischen Infektionen führen. Zunächst wurden die Mechanismen der
Aktivierung und Selektion von T-Zellen untersucht. Dabei zeigte sich, daß die
multivalente Interaktion von MHC-I/Peptid-Komplexen mit T-Zell Rezeptoren und
die gleichzeitige Bindung des CD8-Korezeptors für eine Aktivierung von CD8
T-Zellen notwendig sind. Umgekehrt reichte zur Selektion von Thymozyten eine
monovalente Interaktion aus. Eine zusätzliche Bindung des CD8 Korezeptors war
nicht notwendig. CD8 T-Zellen konnten durch den gleichen MHC-I/Peptid-Komplex
selektiert und aktiviert werden, und die so generierten T-Zellen wanderten
bevorzugt in den Darm. Hier sind sie möglicherweise an der Entstehung von
Autoimmunität beteiligt. Im nächsten Teil der Arbeiten wurden Pathomechanismen
der T-Zell Funktion bei chronischen Hepatitiden untersucht. Der chronischen
HCV-Infektion liegt eine unzureichende T-zelluläre Immunantwort zugrunde, die
eine Eradikation des Virus verhindert. An der Regulation der Immunantwort sind
aktivierende Faktoren wie der Toll-like Rezeptor 7 (TLR7) und hemmende
Faktoren wie das Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4) beteiligt.
Genetische Variationen von CTLA4 waren mit der spontanen oder
therapiebedingten Ausheilung der Erkrankung assoziiert. Darüber hinaus
beeinflussten TLR7 Variationen den natürlichen Verlauf der Erkrankung. Die
Stimulation des TLR7 hatte einen antiviralen Effekt bei Patienten mit
chronischer HCV-Infektion. Schließlich wurde die Bedeutung von T-Zellen bei
autoimmunen Lebererkrankungen im Tiermodell untersucht. CD8 T-Zellen wurden
durch professionelle, knochenmarkabhängige antigenpräsentierende Zellen
stimuliert. Diese induzierten eine vollständige T-Zell Aktivierung, die zur
Organschädigung führte. Die Aktivierung durch ein in Hepatozyten exprimiertes
Antigen erfolgte vorwiegend in der Leber selbst, ein in Cholangiozyten
exprimiertes Antigen wurde in der Leber und in den drainierenden Lymphknoten
präsentiert.
de
dc.description.abstract
T lymphocytes are import effector cells of the adaptive immune system. Their
activation is achieved by the interaction of their variable T-cell receptor
with a peptide/MHC complex. Co-stimulatory molecules as well as CD8 and CD4
also play a role in their activation. Selection of T-cells in the thymus
ensures that only T-cells are exported to the periphery, which recognize self-
MHC but do not respond to self-peptides presented by self-MHC. Inappropriate
T-cell selection may thus lead to autoimmunity or chronic infection. First the
mechanisms of activation and selection of T-cells were investigated.
Multivalent interaction of MHC-I/peptide complexes with T-cell receptors and
simultaneous binding to CD8 were essential for activation of CD8 T-cells. In
contrast, monovalent interaction sufficed for T-cell selection and binding of
CD8 was dispensable. CD8 T-cells could be selected and activated by the same
MHC-I/peptide ligand, and T-cells generated by this mechanism preferentially
homed to the gut. T-cells developed through this pathway may be involved in
the generation of autoimmunity. Next the mechanisms of T-cell function in the
context of chronic hepatitis were investigated. Chronic HCV infection is
characterized by an inappropriate T-cell response, which hinders eradication
of the virus. T-cell activation is regulated by activating signals, such as
these through Toll-like receptor (TLR7) as well as suppressing signals, such
as these through Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4). Genetic variations
of CTLA4 were associated with spontaneous as well as therapy-induced
eradication of HCV. Furthermore, TLR7 variations influenced the natural course
of the disease. Stimulation of TLR7 in patients with chronic HCV-infection had
an antiviral effect. Finally the impact of T-cells on autoimmune liver disease
was investigated in an animal model. CD8 T-cells were activated by bone
marrow-derived professional antigen-presenting cells. Full T-cells activation
was achieved, leading to liver damage. Activation by an antigen expressed in
hepatocytes lead to priming within the liver, whereas an antigen expressed in
cholangiocytes was presented mainly in the liver draining lymph nodes.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Autoimmunerkrankung
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Mechanismen der T-Zell Aktivierung und ihre Bedeutung für die Entstehung
viraler und autoimmuner Lebererkrankungen
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. A. W. Lohse
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. C. Trautwein
dc.date.accepted
2008-04-21
dc.date.embargoEnd
2008-05-06
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000003647-6
dc.title.translated
Mechanisms of T-cell activation and their relevance for the development of
viral and autoimmune liver diseases
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000003647
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