Einfluss von Cyclooxygenaseinhibitoren auf die Anastomosenheilung nach Dickdarmresektionen im Kaninchenmodell

Abstract

Einleitung: Die Cyclooxygenase ist ein zentrales Enzym in der Eikosanoidsynthese aus der Ara-chidonsäure der Zellmembran. Im wesentlichen sind zwei relevante Isoformen be-kannt, die konstitutive COX-1 und die durch Entzündungen oder in der Tumorgenese induzierbare COX-2. Die Produkte der COX-2 induzieren und unterhalten Entzün-dungen und Schmerzen, stimulieren Tumorwachstum und die Neoangiogenese im Rahmen der Wundheilung und der Tumorgenese. Traditionelle nichtsteroidale Antiphlogistika haben zumeist einen Effekt auf beide der Isoformen und damit auch ein entsprechendes Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil. Spezifische COX-2 Hemmung könnte die Nebenwirkungen reduzieren und in zentra-le Prozesse eingreifen. Klinisch ist diese Medikamentengruppe – die Coxibe – durch ein erhöhtes kardiovaskuläres und renales Nebenwirkungsprofil in Verruf geraten und damit im Einsatz seither weitgehend eingeschränkt. Aufgrund der perioperativen Einsatzmöglickeiten der Coxibe zur Verbesserung des postoperativen Analgesieregimes, wollten wir in dieser Studie relevante Nebenwir-kungen - gerade in der Abdominalchirurgie - unter dem Fokus auf die Hemmung der Cyclooxygenase untersuchen. Material und Methoden: In unserer Studie wurde eine Serie von 80 New Zealand Kaninchen in 4 Gruppen randomisiert und anschließend über eine mediane Minilaparotomie Kolonsegmentre-seziert und End-zu-End reanastomosiert. Gruppe 1 (n=20) wurde mit Valdecoxib (Bextra®), einem spezifischem COX-2 Inhibitor, behandelt. Gruppe 2 mit Metamizol-Na (Novalgin®), einem in Europa in der Abdominalchirurgie häufig eingesetzten An-algetikum. Gruppe 3 mit Resveratrol, einem spezifischen COX-1 Inhibitor und Gruppe 4 mit einem Plazebo gleichen Volumens. Die Fallzahlberechnung erfolgte nach dem Hauptzielkriterium, dem Berstungsdruck der Anastomosen. Die Anastomosenheilung wurde nach sieben Tagen in vitro getestet. Anschließend wurden Schnittpräparate zur Immunhistochemischen CD 31 Untersuchung bearbei-tet. Mit diesem polyklonalen Antikörper wurde die Vaskularisation der Anastomose untersucht. Zudem wurden präoperativ, am dritten und siebten postoperativen Tag Blutwerte bestimmt. Statistische Analysen wurden mittels des Mann-Whitney U Test, Fishers exaktem Test und dem T-Test durchgeführt. Ergebnisse: Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Verumgruppen und der Kontrollgruppe bezüglich der Rate an Anastomoseninsuffizienzen, des Bers-tungsdruckes oder der Gefäßdichte in der Anastomosenregion. Die Nierenretentionswerte waren in der Coxibgruppe nicht erhöht. Hämoglobin relevante Blutungskomplikationen gab es in keiner der Gruppen. Schlussfolgerung: Kaninchen unter perioperativer Coxibgabe haben kein erhöhtes unmittelbar postope-ratives Risikoprofil. Die durch die Studie erfasste perioperative Komplikationsrate war durch die spezifi-sche COX-2 Hemmung nicht erhöht und v.a. war die Anastomosenheilung nach einer Kolonsegmentresektion nicht beeinträchtigt. Aufgrund der Möglichkeit, das perioperative akute Analgesieregime zu erweitern, und eine effektive nichtopioid-basierte Langzeitmedikation einzusetzen, scheinen Coxibe in der Abdominalchirurgie weiterhin eine Alternative zu sein. Im Kaninchenmodell gab es keine klinisch relevanten Nachteile in der Valdecoxib- Gruppe.

Material and Methode In prospective randomized trial with 4 groups of New Zealand rabbits (n = 80) a segment of the large bowel was resected and then an end to end anastomosis carried out. Pre- and postoperatively group I (n = 20) was treated with Valdecoxib (Bextra ®), a specific Cox 2 inhibitor, group II was treated with Metamizole-Na (Novalgin ®), a painkiller frequently used in Europe in abdominal surgery, and group III was treated with Resveratrol, a specific Cox 1 inhibitor. Group IV was used as control group and received a placebo of the same volume. The bursting pressure of the anastomoses was defined as the primary objective criterion for the comparison of the groups. The numbers needed to treat in each group was calculated according to the primary objective criterion. The healing of the anastomoses was tested in vitro seven days after the procedure. After the measuring the bursting pressure several parts of the anastomoses were prepared for immunhistochemistry. With the polyclonal antibody CD 31 the vascularization of the anastomoses was examined. Moreover, several blood values were determined preoperatively, at the third and at the seventh post-operative day. Fisher's exact test, the T-test and the Man Whitney U test were used for statistical analyses. Results. There were no statistically significant differences between the 3 treatment groups and the control group regarding the bursting pressure of the anastomoses, the number of anastomotic insufficiencies or the vessel density in the anastomotic region None of the bood test showed pathological values in animals treated with one of the Cox inhibitors. Conclusion: Pre- and postaoperatively given Cox inhibitors do not have a negative effect on the healing of large bowel anastomoses in a rabbit model.