Experimentelle Schlaganfallforschung in vivo: vom Schadensmodell zum Verständnis klinisch relevanter Pathophysiologie

Abstract

Die Ergebnisse der tierexperimentellen Schlaganfallforschung haben in den letzten Jahren wesentlich zu unserem Verständnis der Pathophysiologie dieser wichtigen Volkskrankheit beigetragen. Sie haben darüber hinaus sogar zur Formulierung von Therapieempfehlungen geführt. Da die Untersuchungen in vivo in einem biologischen Gesamtsystem erfolgen, sind sie nicht auf das Gehirn beschränkt, wie bei Zellkulturexperimenten oder Hirn – Slice – Modellen, sondern erlauben ein Studium des Gesamtorganismus, seiner gesamten Physiologie und aller möglicherweise beteiligten Gewebe. Außerdem ist der Einsatz eines weiten methodischen Spektrums - angefangen von der Bildgebung, der Histologie, über mikrobiologische, biochemische und molekulargenetische Techniken - möglich. Die vorliegende Arbeit fasst die Ergebnisse experimenteller Studien zu drei klinisch relevante Themen zusammen: 1\. Das Einwanderungsverhalten von endogenen Knochenmarkzellen in das Infarktareal. 2\. Die Möglichkeit der pharmakologisch oder hypoxisch getriggerten HIF-1 Induktion zur Toleranzinduktion vor einer fokalen zerebralen Ischämie. 3\. Die Bedeutung einer Schlaganfall – induzierten Immundepression (CIDS) für Pneumonien nach Schlaganfall. Wir konnten das Migrationsverhalten und die -kinetik der Knochenmarkszellen beschreiben und nachweisen, dass es auch zur weiteren Differenzierung der eingewanderten Zellen kommen kann (Mikroglia). Die Präkonditionierungsmodelle erlaubten uns die Untersuchung induzierbarer, endogener, protektiver Signalwege. Die vermehrte DNA-Bindung des Transkriptionsfaktors HIF-1 nach Präkonditionierung führt zur EPO-Synthese im Gehirn. Wir konnten in vivo im erwachsenen Säugergehirn die protektive Potenz von endogen gebildetem EPO belegen. Wir konnten detailliert die CIDS – Mechanismen beschreiben: Ausgehend von einer Aktivierung des SNS nach einem Schlaganfall kommt es zu einer früh einsetzenden und lang anhaltenden Lymphopenie. Verbleibende Zellpopulationen sind funktionell gestört, insbesondere die verminderte IFN-γ Sekretion der Lymphozyten ist in unserem Modell relevant. In unterschiedlichem Ausmaß lässt sich heute auch schon die Relevanz der Ergebnisse für den humanen Schlaganfall vermuten. Wichtig bleibt die Bestätigung experimenteller Daten in geeigneten klinischen Studien, was für zentrale experimentelle Befunde bisher nicht gelang oder noch aussteht.

The results of animal experimental stroke research could significantly contribute to our understanding of the pathophysiology of the important social disease over the last years. Furthermore they lead to formulations of Treatment recommendations. Since the research in vivo is made in an organic whole it is not restricted to the brain as in cell culture experiments or brain slice models but allow a study of the whole organism, its physiology and throughout all potentially involved in tissue. Furthermore, the methodical use of a wide spectrum - from the imaging, histology, on microbiological, biochemical and molecular genetic techniques - is possible. The present work summarizes the results of experimental studies on three clinically relevant issues: 1\. The migration behaviour of endogenous bone marrow cells into the infarct area. 2\. The possibility of pharmacologically triggered or hypoxic HIF-1 induction of tolerance induction before a focal cerebral ischemia. 3\. The importance of a stroke - induced immune depression (CIDS) for pneumonia after stroke. From our research we were able to describe the migration behaviour and the migration kinetics of bone marrow cells and could demonstrate that it also contributes to the further differentiation of immigrated cells (microglia). The preconditioning models allowed us to study inducible, endogenous, protective signalling pathways. The increased DNA binding of the transcription factor HIF-1 after preconditioning leads to the synthesis of EPO in the brain. We were able to show in vivo in the adult mammalian brain, the protective potency of endogenously formed EPO. We could describe the CIDSE - mechanisms in detail: Based on an activation of the SNS after a stroke, there is an early onset and prolonged lymphopenia. Remaining cell populations are functionally disrupted; particularly the decreased IFN-γ secretion of lymphocytes in our model is relevant. Even the relevance of the results for the humane stroke can be suspected in varying degrees. Important is the confirmation of experimental data in appropriate clinical studies, what key experimental findings have not yet succeeded, or is still pending.