Modulation der Aufmerksamkeit durch Interaktion von Rauchen und genetischen Varianten nikotinischer Acetylcholinrezeptoren

Abstract

Es gibt eine Vielzahl an Hinweisen, dass Acetylcholinrezeptoren mit ihren unterschiedlichen Ausprägungen der Rezeptorsubtypen eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie der Abhängigkeitsentwicklung und Aufrechterhaltung von Nikotinabhängigkeit spielen. Hierzu gehören pharmakologische Untersuchungen mit Acetylcholinrezeptor-Agonisten, Tiermodelle, Genomweite Assoziationsstudien, bildgebenden Methoden, die die Aktivierung durch Nikotin im ZNS darstellen und die Forschungsergebnisse zu der Rolle der Acetylcholinrezeptoren im Aufmerksamkeitsnetzwerk. Die Aufzeichnung ereigniskorrelierter Potentiale mittels Elektroenzephalogramm macht eine zeitlich präzise Darstellung von Prozessen des Zentralnervensystems als Repräsentation der Aufmerksamkeitsleistung möglich. Bisherige Untersuchungen sind weder zahlreich noch ergibt sich ein einheitliches Bild, inwiefern die Amplitude der N100 Komponente bei Rauchern verändert ist. Die weitreichend anerkannten Auswirkungen von Aufmerksamkeitsprozessen auf die N100 Amplitude und die vielfach nachgewiesene Steigerung der Aufmerksamkeitsleistung durch Nikotin machen diese Komponente zu einer geeigneten Methode für die Messung der Aufmerksamkeitsleistung bei Rauchern und Nichtrauchern. Wir untersuchten 341 gesunde Probanden von denen 121 Raucher und 220 Nichtraucher waren. Es erfolgte die Aufzeichnung des ereigniskorrelierten Potentials N100 während eines Oddball Paradigmas und die Auswertung der Amplitude an den zwei Zielelektroden Fz und Cz. Zusätzlich erfolgte die Genotypisierung des CHRNA4 Gens mit den drei unterschiedlichen Ausprägungen C/C, C/T und T/T. Des Weiteren wurden soziodemographische und neurospychologische Daten mithilfe von Fragebögen und standardisierten kognitiven Tests erhoben und mit den Amplituden assoziiert. Die N100 Amplituden waren an der Fz und Cz Elektrode im Vergleich von Rauchern und Nichtrauchern nicht signifikant unterschiedlich. Auch der Genotyp zeigte im Gruppenvergleich keine signifikante Assoziation zu den Amplitudenwerten. Die Kovariate Alter war signifikant mit der N100 Amplitude an beiden Elektroden assoziiert und die Kovariate Geschlecht zeigte an der Fz Elektrode eine signifikant größere Amplitude bei Frauen. Keine Korrelation zwischen der N100 Amplitude und den klinischen Parametern erreichte statistische Signifikanz. Ob der T-C Polymorphismus des CHRNA4 Gens ursächlich für den Einfluss der Genexpression über veränderte Bindung der Transmitterregulatoren durch verändertes Splicing, Faltung oder Stabilität der Desoxyribonukleinsäure (DNS) ist oder ob der Polymorphismus lediglich mit einem anderen kausalen Polymorphismus gekoppelt ist, ist bisher nicht geklärt. Ausreichende Belege, dass das CHRNA4 Gen einen Einfluss auf das Rauchverhalten hat, gibt es bisher nicht und bleibt weiterhin Gegenstand der Forschung. Jedoch deuten Genomweite Assoziationsstudien daraufhin, dass der hier untersuchte Genpolymorphismus eher eine indirekte Rolle in der Nikotinabhängigkeit spielt. Die vorliegende Studie stellt die bisher größte Probandengruppe dar, an der die Amplitude der N100 Komponente als Korrelat für Aufmerksamkeitsleistung bei Rauchern untersucht wurde. Unter Versuchsbedingungen, in denen Raucher nicht unter Entzugssymptomen litten, konnte kein Unterschied der Amplitude in Rauchern und Nichtrauchern festgestellt werden. Die Fragestellung, ob die N100 bei Nichtrauchern und Rauchern durch Nikotin verändert ist, ließe sich beispielsweise mithilfe einer placebokontrollierten Studie ermitteln.

There is a large body of evidence indicating that receptor subunits of the nicotinic acetylcholine receptors play an important role in the pathophysiology of the development and maintenance of nicotine dependence. This includes pharmacological research with acetylcholine agonists, all research conducted on the role of acetylcholine receptors in the attentional network, animal patterns, genome wide association studies and imaging methods showing the activation of the central nervous system through nicotine. The recording of event related potentials with an electroencephalogram maps a chronologically precise representation of the processes in the central nervous system that illustrates attentional activity. Previous research is both limited and draws an inhomogeneous picture of how the amplitude of the N100 component is different in smokers. However, the extensively recognized effects of attentional processes on the N100 amplitude and the proven increase of attentional activity by nicotine presents this component suitable for inquiry into attentional activity in smokers and nonsmokers. In this study 341 healthy subjects, of which 121 were smokers and 220 nonsmokers, were examined. The event related potential N100 was recorded during an oddball paradigm and analysis carried out on two target electrodes, Fz and Cz. Furthermore, genotyping of the CHRNA4 gene with the three different genotypes C/C, C/T and T/T was completed. Additionally, socio-demographic and neurophysiological data was collected through questionnaires and standardized cognitive tests and then associated with the amplitudes. The N100 amplitude on the Fz and Cz electrode showed no significant difference in smokers and nonsmokers. Moreover, the genotype in group comparison also showed insignificant association of the amplitudes. The covariate age was significantly associated with the N100 amplitude on both electrodes and the covariate sex showed significantly higher amplitudes in women on the Fz electrode. A correlation of the N100 amplitude and the clinical parameters failed to reach significance. Whether the T-C polymorphism of the CHRNA4 gene is causative for the influence of the genetic expression via modified bonding of the transmitter regulators, through modified splicing, folding or stability of the deoxyribonucleic acid (DNA) or merely the polymorphism linked to another causal polymorphism is yet to be clarified. Currently, no satisfactory proof of the influence of the CHRNA4 gene on smoking behavior exists and remains the subject of continuing research. Genome wide association studies do, however, point to an indirect role of the investigated gene polymorphism in nicotine dependence. This investigation represents the biggest study group to date to examine the amplitude of the N100 component as a correlate of attentional activity on smokers. Smokers in this investigation were unaffected by any acute withdrawal symptoms, and under these circumstances no evidence of a difference in the amplitude of smokers and nonsmokers was found. In order to further support these findings a placebo controlled case study is recommended.