MRT-Myokarduntersuchungen zur Vitalität und Perfusion mit P792 im Vergleich zu Gd-DOTA an Schweinen nach Induktion eines akuten Herzinfarktes

Abstract

Die Untersuchung der Myokardperfusion und Myokardvitalität bei koronarer Herzkrankheit sowie ihrer Komplikationen ist heutzutage eine Standardmethode mit großer klinischer Relevanz. Ziel der vorliegenden Studie war es das Potential des Blutpoolkontrastmittels P792 zur Untersuchung der myokardialen Perfusion und Vitalität an einem Schweinemodell im Magnetresonanztomographen (MRT) zu untersuchen. Dazu ist es mit Gd-DOTA, einem niedermolekularen Kontrastmittel verglichen worden. Bei P792 handelt es sich um ein makrozyklisches Blutpoolkontrastmittel mit einem Molekulargewicht von 6,47 kDa und einem Durchmesser von 5,05 nm. Es basiert auf einem Gd-DOTA Kern, der mit vier starren hydrophilen Armen substituiert ist. Daher kann P792 nicht durch die Kapillarwände diffundieren, ist jedoch klein genug um renal ausgeschieden zu werden. Gd-DOTA besteht aus einem Gadoliniumion, das mit dem makrozyklischen Liganden DOTA komplexiert ist. Sein Molekulargewicht beträgt 0,56 kDa und sein Durchmesser liegt bei 0,9 nm. Da die R1-Relaxivität von P792 (gemessen in 37 °C warmen Wasser bei 60 MHz) um das 10fache höher ist als die von Gd-DOTA, wurde P792 in einer Dosis von 13 µmol/kg KM und Gd-DOTA von 100 µmol/kg KM für die Messungen an einem 1,5 T MRT (Magnetom Sonata) verwendet. Als Tiermodell wurden zehn Minischweine (Mini-LEWE) mit einem Körpergewicht von 20-30 kg eingesetzt. Bei je fünf Tieren wurde ein reperfundierter bzw. nicht-reperfundierter Myokardinfarkt in einem closed chest Modell erzeugt. Die Untersuchungen am MRT erfolgten am zweiten und dritten Tag nach der Infarktinduktion mit beiden Kontrastmitteln. Die Untersuchungen zur Perfusion sind aufgrund der frühen klinischen Prüfungsphase von P792 nur an den Tieren mit nicht-reperfundiertem Infarkt (Gruppe 2) durchgeführt worden. Für die Perfusionsbildgebung wurde eine SR-trueFISP Sequenz mit einer TR von 2,83 ms, einer TE von 1,1 ms und einem Flipwinkel (α) von 50° eingesetzt. Sie ermöglicht eine hohe zeitliche Auflösung mit drei Bildern pro Herzzyklus. Die Untersuchungen zur Vitalität wurden mit einer 2d-IR-FLASH Sequenz durchgeführt. Die Parameter waren folgende: TR  5,7 ms, TE  4,3 ms, α  25°. Die Inversionszeit lag zwischen 270 und 500 ms. Alle Aufnahmen sind EKG getriggert, in Atemanhaltetechnik und entlang der kurzen Herzachse durchgeführt worden. Bei allen Tieren ist mit beiden Kontrastmitteln eine prägnante Spätanreicherung im Infarktareal beobachtet worden. Dabei zeigen alle Infarkte mindestens auf einer Schicht eine transmurale Ausdehnung. Der Beginn des Late Enhancements tritt mit P792 signifikant später ein als mit Gd- DOTA (p < 0,041 für Gruppe 1 und p < 0,043 für Gruppe 2). Mit P792 liegt mit 22 min vs. 40 min ein signifikanter Unterschied zwischen der Gruppe der reperfundierten und nicht-reperfundierten Infarkte vor. Auch mit Gd-DOTA ist der Unterschied zwischen den Gruppen signifikant (5 min in Gruppe 1 und 10 min in Gruppe 2). Beim Vergleich der Infarktvolumina gemessen mit der 2d-IR FLASH Sequenz im Late Enhancement ist eine sehr gute Übereinstimmung von P792 und Gd-DOTA festgestellt worden (p  1), wobei die im MRT bestimmten Daten kleiner sind, als die mit Hilfe der TTC-Färbung histomorphometrisch ermittelten Werte. Die Daten aus der SR-trueFISP Sequenz zeigen keine so gute Übereinstimmung. Bezüglich des SNR´s und CNR´s liegt kein signifikanter oder nur knapp signifikanter Unterschied zwischen den beiden Kontrastmitteln vor. Insgesamt liegen die SNR und CNR Werte im Infarktareal mit Gd-DOTA etwas über denen mit P792. Die Ergebnisse aus den Perfusionsuntersuchungen ergaben folgendes: Bei allen Tieren ist das Perfusionsdefizit mit beiden Kontrastmitteln unmittelbar nach deren Anflutung als hypointense Zone im Infarktareal zu erkennen. Mit P792 ist das Perfusionsdefizit über den gesamten Messzeitraum von 10 Minuten zu sehen. Die PSIC Kurven vom Infarktareal und gesundem Myokard verlaufen annähernd parallel. Ab der 30sten Sekunde ist jedoch eine statistisch signifikante Annäherung der Kurven zu beobachten. Das CNR ist mit einem Wert <1 deutlich kleiner als mit Gd-DOTA (3,6), was sich auch durch eine schwierigere visuelle Auswertung bestätigt. Mit Gd-DOTA hingegen lässt sich das Perfusionsdefizit optisch zwar deutlicher, jedoch nur über einen kurzen Zeitraum von <2 min erkennen. Die Kurven von Infarktareal und gesundem Myokard kreuzen sich höchst signifikant ungefähr zum Zeitpunkt 140te Sekunde. Ab diesem Zeitpunkt kommt es zur Anreicherung des Kontrastmittels im Infarktgebiet und das Perfusionsdefizit ist nicht mehr darstellbar. Der Größenvergleich der minderperfundierten Fläche mit den Daten aus der Histomorphometrie ergab keine gute Übereinstimmung. Die im MRT bestimmten Daten lagen deutlich unter denen mittels TTC-Färbung bestimmten Werten, wobei die Aussagekraft von P792 hier etwas besser ist als die von Gd-DOTA. Schlussfolgernd ist das Blutpoolkontrastmittel P792 für eine umfassende kardiale MRT incl. der Untersuchungen zur Perfusion und Vitalität geeignet. Ein Perfusionsdefizit ist mit P792 gegenüber Gd-DOTA nicht nur in der First Pass, sondern auch in der Equilibriumphase zu sehen. Des Weiteren zeigen die Werte aus der Infarktgrößenbestimmung mit P792 und Gd-DOTA im Late Enhancement eine gute Übereinstimmung.

Determination of myocardial perfusion and vitality has evolved into a standard procedure of great clinical relevance in evaluating coronary heart disease and its complications. The aim of the present study was to investigate the potential of the blood pool contrast medium P792 for evaluating myocardial perfusion and vitality by magnetic resonance imaging (MRI) in a pig model. P792 was compared with the low-molecular weight contrast medium Gd-DOTA. P792 is a macrocyclic blood pool contrast medium with a molecular weight of 6.47 kDa and a diameter of 5.05 nm. It is based on a Gd-DOTA core, which is substituted by four rigid hydrophilic arms. This is why P792 cannot diffuse through capillary walls while it is small enough to be eliminated by the kidneys. Gd-DOTA consists of a gadolinium ion forming a complex with the macrocyclic ligand DOTA. It has a molecular weight of 0.56 kDa and a diameter of 0.9 nm. Since the R1 relaxivity of P792 (measured at 60 MHz in 37 °C water) is ten times that of Gd-DOTA, P792 was administered at a dose of 13 µmol/kg body weight and Gd-DOTA at 100 µmol/kg body mass. MR imaging was performed on a 1.5 T MRI scanner (Magnetom Sonata). The animal experiments were performed in ten minipigs (mini LEWE) with a body weight of 20-30 kg. In five animals each, reperfused and non-reperfused myocardial infarction was created in a closed chest manner. The animals were examined by MRI with both contrast media two and three days after induction of infarction. As P792 is still in the early phase of clinical trial, P792 was only used in the animals with non- reperfused myocardial infarction (group 2). Perfusion imaging was performed with an SR-trueFISP sequence with a TR of 2.83 ms, a TE of 1.1 ms, and a flip angle (α) of 50°. This sequence has a high temporal resolution with three images per cardiac cycle. Vitality was examined with a 2D-IR-FLASH sequence using the following parameters: TR  5.7 ms, TE  4.3 ms, α  25°. Inversion time ranged from 270 to 500 ms. All images were acquired along the short heart axis with ECG triggering and during breath-hold. Both contrast media investigated generated pronounced late enhancement in infarcted areas. All infarctions showed transmural extension on at least one slice. The onset of late enhancement was significantly later with Gd-DOTA (p < 0.041 for group 1 and p < 0.043 for group 2). The difference between reperfused and non- reperfused infarction was significant for P792 (22 min vs. 40 min) and for Gd- DOTA (5 min vs. 10 min). Comparison of infarction volumes measured with the 2D-IR-FLASH sequence during late enhancement demonstrated very good agreement between P792 and Gd-DOTA (p  1). The volumes measured by MRI were smaller as compared with the sizes determined histomorphometrically in TTC-stained sections. The results obtained with the SR-trueFISP sequence showed less good agreement. With regard to the SNRs and CNRs, the differences between both contrast agents were not significant or just barely significant. Altogether, the SNRs and CNRs in the infarcted areas were slightly higher with Gd-DOTA than with P792. The perfusion studies yielded the following results: The perfusion deficit of the infarcted area was seen as a low-intensity zone immediately after contrast medium arrival with both media investigated and in all animals. With P792, the perfusion deficit was visible throughout the imaging period of 10 minutes. The PSIC curves of the infarcted area and healthy myocardium have a nearly parallel course but approach each other significantly from 30 seconds onwards. The CNR for P792 is markedly lower than for Gd-DOTA (<1 vs. 3.6), which is also confirmed by the more difficult visual analysis. The perfusion deficit is seen more clearly with Gd-DOTA but only for a short period <2 min. The curves of the infarcted area and healthy myocardium cross each other highly significantly at around 140 seconds. At this time, the contrast medium starts accumulating in the infarcted area and the perfusion deficit becomes invisible. There was no good agreement between the areas with reduced perfusion at MRI and the sizes determined histomorphometrically. The sizes determined by MRI were much lower with the diagnostic yield of P792 being slightly better than that of Gd-DOTA. In conclusion, the blood pool contrast medium P792 is suitable for performing a comprehensive cardiac MRI examination including evaluation of perfusion and vitality. Using P792, the perfusion deficit is visible not only during first pass but also in the equilibrium phase. There is good agreement in infarction sizes determined with P792 and Gd-DOTA during late enhancement.