dc.contributor.author
Stackelberg, Arend von
dc.date.accessioned
2018-06-07T22:09:03Z
dc.date.available
2016-07-25T10:07:17.040Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8924
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-13123
dc.description.abstract
Die akute lymphoblastische Leukämie im Kindesalter hat mit heutigen Methoden
eine Heilungsrate von über 90%. Dagegen überleben nur etwa 50% der Kinder mit
Rückfall einer ALL trotz intensiver Chemotherapie und HSZT bei den meisten
Patienten. Somit besteht bei Kindern mit ALL-Rezidiv ein dringender Bedarf für
die weitere Optimierung der Standardtherapie, der besseren Charakterisierung
von biologischen und prognostischen Subgruppen sowie für neue Medikamente mit
anderen idealerweise gezielteren Wirkmechanismen, die in der Lage sind,
Therapieresistenz der leukämischen Klone zu durchbrechen. Die ALL-REZ BFM
Studiengruppe hat seit nunmehr 30 Jahren Therapieoptimierungsstudien
durchgeführt und damit die Prognose der Kinder mit ALL-Rezidiv konsequent
verbessert. Dabei wurde insbesondere die Dosierung und der Verabreichungsmodus
von hoch dosiertem Methotrexat in prospektiven randomisierten Studien
untersucht, wobei in der Studie ALL-REZ BFM 90 die Dosis von 1g/m² mit einer
Infusionsdauer von 36 und einer reduzierten Leukovorin Rescue als optimales
Konzept etabliert werden konnten. Neben den randomisierten Fragen konnte diese
Studie eine Reihe weiterer Erkenntnisse über die biologische Charakteristik
der Erkrankung, prognostische Faktoren und Therapieverbesserungen im
historischen Vergleich erarbeiten. Die intensive Chemotherapie und die
allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ist verbunden mit akuten
Nebenwirkungen und Spätfolgen zu denen auch das Auftreten von Zweitmalignomen
gehört. Im Verlauf der ALL-REZ BFM Studien konnten Patientengruppen definiert
werden, die eine besonders schlechte Prognose haben und mit konventioneller
Therapie nicht heilbar sind. Zu diesen zählen Patienten mit Rezidiv von
lymphoblastischen Lymphomen, sowie Patienten mit Nonresponse auf die
konventionelle Rezidiv- Induktionstherapie. Innovative diagnostische Verfahren
erlauben darüber hinaus, weitere Patientengruppen zu definieren, die ein hohes
Folgerezidivrisiko trotz intensiver konventioneller Therapie haben. Dazu zählt
die Quantifizierung minimaler Resterkrankung im Therapieverlauf durch
molekularbiologische Methoden. Insbesondere Patienten mit einer hohen
minimalen Resterkrankung vor allogener hämatopoetischer
Stammzelltransplantation haben ein hohes Risiko für ein erneutes ALL-Rezidiv
mit dann infauster Prognose. Die so definierten Patientengruppen haben neben
solchen mit Folgerezidiv einer ALL einen dringenden Bedarf für die Einführung
von neuen Substanzen mit anderen Wirkmechanismen als die der konventionellen
Chemotherapie und idealerweise mit gezielter leukämiespezifischer Aktivität
und geringeren akuten und langfristigen Nebenwirkungen. Die ALL-REZ BFM
Studiengruppe beteiligt sich an einem Programm zur Entwicklung von neuen
Substanzen bei ALL im Kindesalter, das eine enge Interaktion mit den
zuständigen Behörden, der pharmazeutischen Industrie und den involvierten
akademischen Gruppen erfordert. Die zukünftigen Strategien zur Behandlung von
Kindern mit rezidivierter und/oder refraktärer ALL werden in einem durch die
EU finanziertes Projekt international harmonisiert und erlauben die
Durchführung von prospektiven randomisierten Studien in biologischen
Subgruppen, um neue Substanzen nach erfolgreichen Phase I/II Studien in
kurative Therapiekonzepte integrieren zu können. Die aus dieser Entwicklung
erwachsene Vision ist eine nebenwirkungsarme gezielte und individualisierte
Behandlung von Kindern mit ALL mit möglichst vollständiger Vermeidung von
Rückfällen der Erkrankung.
de
dc.description.abstract
Today’s cure rates of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) have
exceeded 90%. In contrast, only 50% of children with relapsed ALL survive
despite intensive chemotherapy and allogeneic hematopoietic stem-cell
Transplantation (HSCT) in most patients. Thus, there is an urgent need for
optimization of standard therapy in childhood relapsed ALL, for a better
characterization of biologic and prognostic subgroups, and for new drugs with
ideally targeted mechanism of action allowing for overcoming treatment
resistance of leukemic clones. The ALL-REZ BFM Study Group has conducted
clinical trials for optimization of treatment since 30 years and subsequently
improved the prognosis of children with relapsed ALL. In particular the dose
and mode of application of high dose methotrexate has been investigated in
randomized prospective trials. Furthermore, improvement of therapy has been
achieved with uncontrolled changes referring to historical controls. Intensive
chemotherapy and allogeneic HSCT is associated with acute and late toxicities
one of which is secondary malignancy. In the course of the ALL-REZ BFM trials
patient subgroups could be defined with a very poor prognosis and without
chance of cure with conventional therapies. These include patient with relapse
of a lymphoblastic lymphoma and those with nonresponse to conventional salvage
induction therapy. The quantification of minimal residual disease (MRD) with
molecular biologic techniques allow defining additional patient groups with
very high risk for subsequent relapse despite intensive conventional
treatment. Those patients with high MRD pre allogeneic HSCT have a high risk
of relapse post HSCT with then dismal prognosis. These patient groups have an
urgent need for the introduction of new drugs with targeted mechanism of
action and less acute and late side effects. The ALL-REZ BFM Study Group joins
activities to develop such new agents in close collaboration with industry and
competent authorities. Future strategies for treatment of childhood relapsed
ALL in Europe are harmonized in an EU funded FP7 project allowing for
performing large prospective randomized trials in biologic subgroups to
integrate new agents after successfully passing phase I/II trials in curative
treatment protocols. The vision for the future is a low-toxic individualized
treatment for children with ALL with prevention of relapse of the disease.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Therapie der rezidivierten akuten lymphoblastischen Leukämie im Kindesalter im
Rahmen der ALL-REZ BFM Studien
dc.contributor.contact
arend.stackelberg@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Daniel Steinbach
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Martin Stanulla
dc.date.accepted
2015-01-07
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000102653-2
dc.title.subtitle
Standard und Innovation
dc.title.translated
Treatment of childhood relapsed ALL within ALL-REZ BFM Trials
en
dc.title.translatedsubtitle
standard and innovation
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000102653
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open access