Therapie der rezidivierten akuten lymphoblastischen Leukämie im Kindesalter im Rahmen der ALL-REZ BFM Studien: Standard und Innovation

Abstract

Die akute lymphoblastische Leukämie im Kindesalter hat mit heutigen Methoden eine Heilungsrate von über 90%. Dagegen überleben nur etwa 50% der Kinder mit Rückfall einer ALL trotz intensiver Chemotherapie und HSZT bei den meisten Patienten. Somit besteht bei Kindern mit ALL-Rezidiv ein dringender Bedarf für die weitere Optimierung der Standardtherapie, der besseren Charakterisierung von biologischen und prognostischen Subgruppen sowie für neue Medikamente mit anderen idealerweise gezielteren Wirkmechanismen, die in der Lage sind, Therapieresistenz der leukämischen Klone zu durchbrechen. Die ALL-REZ BFM Studiengruppe hat seit nunmehr 30 Jahren Therapieoptimierungsstudien durchgeführt und damit die Prognose der Kinder mit ALL-Rezidiv konsequent verbessert. Dabei wurde insbesondere die Dosierung und der Verabreichungsmodus von hoch dosiertem Methotrexat in prospektiven randomisierten Studien untersucht, wobei in der Studie ALL-REZ BFM 90 die Dosis von 1g/m² mit einer Infusionsdauer von 36 und einer reduzierten Leukovorin Rescue als optimales Konzept etabliert werden konnten. Neben den randomisierten Fragen konnte diese Studie eine Reihe weiterer Erkenntnisse über die biologische Charakteristik der Erkrankung, prognostische Faktoren und Therapieverbesserungen im historischen Vergleich erarbeiten. Die intensive Chemotherapie und die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ist verbunden mit akuten Nebenwirkungen und Spätfolgen zu denen auch das Auftreten von Zweitmalignomen gehört. Im Verlauf der ALL-REZ BFM Studien konnten Patientengruppen definiert werden, die eine besonders schlechte Prognose haben und mit konventioneller Therapie nicht heilbar sind. Zu diesen zählen Patienten mit Rezidiv von lymphoblastischen Lymphomen, sowie Patienten mit Nonresponse auf die konventionelle Rezidiv- Induktionstherapie. Innovative diagnostische Verfahren erlauben darüber hinaus, weitere Patientengruppen zu definieren, die ein hohes Folgerezidivrisiko trotz intensiver konventioneller Therapie haben. Dazu zählt die Quantifizierung minimaler Resterkrankung im Therapieverlauf durch molekularbiologische Methoden. Insbesondere Patienten mit einer hohen minimalen Resterkrankung vor allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation haben ein hohes Risiko für ein erneutes ALL-Rezidiv mit dann infauster Prognose. Die so definierten Patientengruppen haben neben solchen mit Folgerezidiv einer ALL einen dringenden Bedarf für die Einführung von neuen Substanzen mit anderen Wirkmechanismen als die der konventionellen Chemotherapie und idealerweise mit gezielter leukämiespezifischer Aktivität und geringeren akuten und langfristigen Nebenwirkungen. Die ALL-REZ BFM Studiengruppe beteiligt sich an einem Programm zur Entwicklung von neuen Substanzen bei ALL im Kindesalter, das eine enge Interaktion mit den zuständigen Behörden, der pharmazeutischen Industrie und den involvierten akademischen Gruppen erfordert. Die zukünftigen Strategien zur Behandlung von Kindern mit rezidivierter und/oder refraktärer ALL werden in einem durch die EU finanziertes Projekt international harmonisiert und erlauben die Durchführung von prospektiven randomisierten Studien in biologischen Subgruppen, um neue Substanzen nach erfolgreichen Phase I/II Studien in kurative Therapiekonzepte integrieren zu können. Die aus dieser Entwicklung erwachsene Vision ist eine nebenwirkungsarme gezielte und individualisierte Behandlung von Kindern mit ALL mit möglichst vollständiger Vermeidung von Rückfällen der Erkrankung.

Today’s cure rates of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) have exceeded 90%. In contrast, only 50% of children with relapsed ALL survive despite intensive chemotherapy and allogeneic hematopoietic stem-cell Transplantation (HSCT) in most patients. Thus, there is an urgent need for optimization of standard therapy in childhood relapsed ALL, for a better characterization of biologic and prognostic subgroups, and for new drugs with ideally targeted mechanism of action allowing for overcoming treatment resistance of leukemic clones. The ALL-REZ BFM Study Group has conducted clinical trials for optimization of treatment since 30 years and subsequently improved the prognosis of children with relapsed ALL. In particular the dose and mode of application of high dose methotrexate has been investigated in randomized prospective trials. Furthermore, improvement of therapy has been achieved with uncontrolled changes referring to historical controls. Intensive chemotherapy and allogeneic HSCT is associated with acute and late toxicities one of which is secondary malignancy. In the course of the ALL-REZ BFM trials patient subgroups could be defined with a very poor prognosis and without chance of cure with conventional therapies. These include patient with relapse of a lymphoblastic lymphoma and those with nonresponse to conventional salvage induction therapy. The quantification of minimal residual disease (MRD) with molecular biologic techniques allow defining additional patient groups with very high risk for subsequent relapse despite intensive conventional treatment. Those patients with high MRD pre allogeneic HSCT have a high risk of relapse post HSCT with then dismal prognosis. These patient groups have an urgent need for the introduction of new drugs with targeted mechanism of action and less acute and late side effects. The ALL-REZ BFM Study Group joins activities to develop such new agents in close collaboration with industry and competent authorities. Future strategies for treatment of childhood relapsed ALL in Europe are harmonized in an EU funded FP7 project allowing for performing large prospective randomized trials in biologic subgroups to integrate new agents after successfully passing phase I/II trials in curative treatment protocols. The vision for the future is a low-toxic individualized treatment for children with ALL with prevention of relapse of the disease.