Untersuchungen zur Expression und endokrinen Regulation der epidermal growth factor receptor Familie in endometriotischen Läsionen

Abstract

Fragestellung: Endometriose ist eine gutartige, hormonabhängige Erkrankung, die medikamentös mittels Östrogenentzug behandelt wird. Sie weist jedoch auch Parallelen zu malignen Erkrankungen auf und besitzt zudem hohe Rezidivraten. Das EGF Rezeptor-System, mit seinen Vertretern EGFR und HER-2 bis -4, ist stark mit endokrin-abhängigen, malignen Erkrankungen assoziiert und kann als survival pathway für diese Tumorzellen fungieren, wie z.B. HER-2 im Mammakarzinom. Über einen möglichen Einfluss dieses Systems in der Endometriose ist wenig bekannt. Daraus ergab sich die Fragestellung, ob die EGF Rezeptoren in Endometrioseläsionen exprimiert werden und weiterführend von den Endometriosezellen als survival pathway unter endokriner Therapie benutzt werden können. Methoden: Die Expressionsmuster der vier EGF Rezeptoren wurden mittels Immunhistochemie in 48 peritonealen, 12 ovariellen und 32 rectovaginalen Endometrioseläsionen untersucht. Zudem wurden die Expressionsrate von Östrogen Rezeptor α (ER α) der endometriotischen Läsionen bestimmt. Es erfolgte eine statistische Auswertung der Expressionsmuster der EGF Rezeptoren und des ERα unter Einbeziehung der klinischen Daten der Patientinnen im generellen linearen Modell (GLM)und mittels Mann-Whitney-U Test. Weiterhin wurde ein in vitro-Modell der Endometriose etabliert anhand dessen die endokrine Regulation der EGF Rezeptoren in primären Endometriosezellen mittels Westernblot Analyse analysiert wurde. Ergebnisse: Alle vier EGF Rezeptoren sind in peritonealen, ovariellen und rectovaginalen Endometrioseläsionen exprimiert. In allen untersuchten Proben konnte eine nukleare Expression von HER-4 in Epithel- und Stromazellen nachgewiesen werden. Statistisch signifikante Zusammenhänge konnten zwischen den Expressionsmustern der EGF Rezeptoren und den jeweiligen Lokalisationen der Läsionen gefunden werden (HER-2, -3 and -4 (p< 0.001). In den ovariellen Läsionen konnte eine statistisch signifikante Korrelation zwischen EGFR und ERα (p < 0.017) festgestellt werden. Die im in vitro-Modell durchgeführten Versuche zeigen eine direkte endokrine Regulation von EGFR und HER-2, HER-3 und HER-4 werden nur indirekt beeinflusst. Schlussfolgerungen: Aufgrund dieser Ergebnisse ist eine multifaktorielle Beteiligung der EGF Rezeptoren an den biologischen Abläufen in den Endometriosezellen wahrscheinlich. Die unterschiedlichen Expressionsintensitäten der einzelnen Rezeptoren in den peritonealen, ovariellen und rectovaginalen Läsionen lassen auf einen Einfluss verschiedener Mikroumwelten schließen. Die nachgewiesene endokrine Regulation weist darauf hin, dass die Endometriosezellen die EGF Rezeptoren unter Östrogenentzug als survival pathway nutzen können. Somit kann ein Einfluss der EGF Rezeptoren auf die Rezidivbildung der Endometriose postuliert werden.

Objective: Endometriosis is an estrogen-responsive disease with malignant features and high recurrence rates which is treated by estrogen withdrawl. The epidermal growth factor receptor (EGFR and ErbB-2 to -4) family is known to play an important role in tumor biology, especially that of estrogen-dependant tumors. They are able to provide a survival pathway for malignant cells under estrogen withdrawal. The aim of the study was to investigate the expression patterns of the four EGF receptors in peritoneal, ovarian and rectovaginal endometriotic lesions and to determine whether the EGFR system is regulated by estrogen, as demonstrated in breast cancer. Methods: In a retrospective study, the expression patterns of the EGF receptors and ERα were analyzed by immunohistochemistry in 48 peritoneal, 12 ovarian and 32 rectovaginal human endometriotic lesions. A general linear model and the Mann-Whitney-U test were used for statistical analysis with clinical parameters. An in vitro-model of endometriosis was established and the endocrine regulation of the EGF analysed by western blot. Results: In peritoneal, ovarian and rectovaginal endometriosis, all members of the EGFR family and ER were detectable. The expression of ErbB-2, -3 and -4 (p< 0.001) were found to differ significantly according to the histological types of endometriosis. EGFR and ERα expression correlated significantly in ovarian endometriosis (p < 0.017). For ErbB-4, a strong nuclear expression was observed. The western blot analysis showed an estrogen dependency of the expression of EGFR and HER-2. HER-3 and -4 were not directly regulated by estrogen. Conclusion: These findings show that the EGF receptors may influence in the biologic processes in endometriotic cells in a multifactorial manner. The shown differences in the intensity of the expression of the EGF receptors may be due to different microenvironments influencing the endometriotic lesions. These receptors may also provide a survival pathway for endometriotic cells under estrogen withdrawal and therefore have an impact on the high recurrence rates of endometriosis.