Einfluss von C1-Esterase Inhibitor in Kombination mit Blutgerinungsfaktor XIII auf die mesenteriale Mikrozirkulation bei experimenteller Endotoxinämie

Abstract

Trotz erheblicher Fortschritte in der Intensivmedizin und Forschung stellt die Sepsis aufgrund stetig steigender Inzidenz und unverändert hoher Letalität ein immer wichtiger werdendes Problem auf der Intensivstation dar. Eine generalisierte Entzündungsreaktion steht im Mittelpunkt der Sepsis. Die pathophysiologische Endstrecke beinhaltet eine exzessive Aktivierung von humoralen und zellulären Kaskadensystemen. Die Folgen sind Störungen der Mikrozirkulation, verstärkte Leukozyten-Endothel-Interaktion und Schädigung der endothelialen Integrität mit nachfolgender Ödembildung und Organfunktionsstörung. Weiterhin kommt es zu einer Aktivierung des Komplementsystems, des Kontaktphasensystems und der Gerinnung. Die überschießende Aktivierung dieser plasmatischen Kaskadensysteme führt zu einem Verbrauch der Faktoren. Eine mögliche therapeutische Option zur Behandlung der Sepsis besteht in medikamentöser Beeinflussung dieser Kaskaden. C1-Inhibitor ist der wichtigste Inhibitor des klassischen Aktivierungswegs des Komplementsystems, des Kontaktphasensystems und der intrinsischen Gerinnung. Gerinnungsfaktor XIII hat neben seiner gerinnungsaktiven Wirkung noch andere Funktionen, wie die Beeinflussung der Zelladhäsion / Zellmigration und Stabilisierung der Endothelbarriere. Die Störung der Mikrozirkulation des Darmes spielt in der Pathogenese der Sepsis und des Multiorganversagens eine zentrale Rolle. Daher wurde in der vorgestellten Studie in einem etablierten Sepsis-Modell an Ratten mittels Intravitalmikroskopie der Einfluss der Medikamentenkombination von C1-Esterase-Inhibitor und Gerinnungsfaktor XIII auf die mesenteriale Mikrozirkulation untersucht. Die Leukozyten-Endothel- Interaktionen dienten dabei als Maß für die Leukozytenaktivierung. Die Plasmaextravasation wurde als Parameter für die Schädigung der endothelialen Integrität quantitativ erfasst. Im Rahmen dieser Studie konnten wir zeigen, dass die Medikamentenkombination von C1-Esterase-Inhibitor und Gerinnungsfaktor XIII eine signifikante Reduktion der fest adhärenten Leukozyten in den mesenterialen Venolen gegenüber der Endotoxin-Gruppe bewirkt. Wir konnten aber keinen Einfluss der Medikamentenkombination auf die temporär adhärenten Leukozyten oder die Plasmaextravasation zeigen. Die Gabe der Medikamentenkombination C1-Esterase-Inhibitor mit Gerinnungsfaktor XIII konnte den Endotoxin induzierten Anstieg der plasmatischen Konzentration an IL-1β signifikant verringern. Jedoch kam es zu einer verstärkten Ausschüttung von IL-6 in der C1-INH+FXIII-Gruppe, was auf eine mögliche proinflammatorische Wirkung der Medikamentenkombination hindeuten könnte. Weitere Studien sind erforderlich, um die Wirkungen der Kombination von C1-Esterase-Inhibitor und Gerinnungsfaktor XIII während der Sepsis, zum Beispiel in anderen Dosierungen, zu untersuchen.

Despite significant advances in intensive care and research, the sepsis due to steadily increasing incidence and high mortality unchanged becoming an increasingly important problem in the ICU. A generalized inflammatory response is the focus of sepsis. The pathophysiological final pathway involves excessive activation of humoral and cellular cascade systems. The consequences are disturbances in microcirculation, increased leukocyte-endothelium- interaction and damage of endothelial integrity with subsequent edema and organ dysfunction. Furthermore, there is an activation of the complement system, contact phase system and the coagulation. The excessive activation of plasmatic cascade systems leads to a consumption of the factors. A potential therapeutic option for the treatment of sepsis is to influence these cascades with medicaments. C1 inhibitor is the main inhibitor of the classical pathway of complement activation, contact phase system and the coagulation. Coagulation factor XIII has beside his coagulation-active effect still other functions, such as the influencing of the cell adhesion / cell migration and stabilisation of the endothelial barrier. The disturbance of the microcirculation of the intestine plays a central role in the pathogenesis of sepsis and multiple organ failure. Therefore, the influence of the drug combination of C1-esterase inhibitor and coagulation factor XIII was examined in the mesenteric microcirculation of the present study in an established model of sepsis in rats by intravital microscopy. The leucocyte-endothelial interactions served as the measure of the leucocyte activation. The plasma extravasation was recognized as a parameter for the damage to the endothelial integrity quantitatively. In this study, we have shown that the drug combination of C1-esterase inhibitor, and coagulation factor XIII causes a significant reduction of firmly adherent leukocytes in mesenteric venules against the endotoxin group. However, we could show no influence of the drug combination at the temporarily adherent leukocytes or plasma extravasation. The administration of the drug combination C1 esterase inhibitor with coagulation factor XIII has significantly reduced the endotoxin-induced increase in the plasmatic concentration of IL-1β. However, there was an increased secretion of IL-6 in the C1-INH + F XIII group, which could indicate a possible proinflammatory effect of the drug combination. Further studies are required to investigate the effects of the combination of C1-esterase inhibitor, and coagulation factor XIII during sepsis, for example in different dosages.