Auswirkungen einer Rosuvastatintherapie auf Arteriogenese und Atherosklerose bei ApoE-knock-out-Mäusen

Abstract

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Auswirkungen einer Rosuvastatintherapie auf das Wachstum kollateraler Blutgefäße im Tiermodell zu untersuchen. Hierbei wurde ein Atherosklerosemodell mit hyperlipidämischen ApoE -/- Mäusen verwandt, um möglichst realitätsnahe Bedingungen zu schaffen. Untersucht wurden die Einflussnahme auf die Atherogenese mithilfe einer Plaqueoberflächenbestimmung sowie die Plaquezusammensetzung mittels immunhistochemischer Verfahren. Aufschluss über die arteriogenen Eigenschaften brachte eine Mikrosphären basierte Perfusionsmessung und eine histologische Quantifizierung perivaskulärer Makrophagen. Zusätzlich wurde mittels Durchflusszytometrie die Konzentration zirkulierender endothelialer Vorläuferzellen analysiert. Für die Atherosklerose ergab sich unter Statintherapie eine eindeutige Plaqueoberflächenreduktion (p<0,05) sowie eine Tendenz zur Stabilisierung der Plaquezusammensetzung. Die Perfusionsmessungen zeigten eine signifikante Verbesserung in der mit Statin behandelten Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe. Dies war sowohl sieben Tage (26,6 % +/- 5,2% und 35,2% +/- 3,6%) als auch zwei Monate nach Ligatur der Fall (49,0% +/- 6,0% bzw. 56,0% +/- 5,6%). Es kommt somit maximal zu einer fast 35%igen relativen Verbesserung der Perfusion. Bestätigt wird dies durch die signifikante Zunahme der Monozyteninfiltration. Über welchen Mechanismus Rosuvastatin diese pro- arteriogenen Eigenschaften vermittelt, ist noch nicht eindeutig geklärt. Ein erfolgversprechender Ansatz ist die Aktivierung der eNOS- Expression, die zu einem starken arteriogenen Effekt führt. Auch die Einflussnahme auf TGF- beta, sowie die genaue Rolle dieses Zytokins, ist ein interessanter Ansatzpunkt für weitergehende Forschungsarbeiten. Zusammenfassend kann durch diese Arbeit erstmals ein deutlicher arteriogenesefördernder Effekt für Rosuvastatin gezeigt werden.

The aim of the present study was to investigate the effects of a therapy with Rosuvastatin on the growth of collateral blood vessels in an animal model. A model of atherosclerosis with hyperlipidemic ApoE mice -/- was used to create the most realistic conditions. The study examined the influence on atherogenesis using a plaque surface area determination and the plaque composition by means of immunohistochemical methods. Information on the arteriogenic properties brought a microsphere-based perfusion imaging and histological quantification of perivascular macrophages. Additionally, by means of flow cytometry, the concentration of circulating endothelial progenitor cells was analyzed. Regarding atherosclerosis the statin therapy showed a significant plaque surface reduction (p <0.05) and a tendency to stabilize the plaque composition. The perfusion showed a significant improvement of the mice treated with statin compared with the control group. This could be shown seven days (26.6% + / - 5.2% and 35.2% + / - 3.6%) and two months after ligation (49.0% + / - 6.0% or 56.0% + / - 5.6%). It thus comes to a maximum of almost 35% of relative improvement in perfusion. This is confirmed by the significant increase of monocyte infiltration. Which mechanism mediates these rosuvastatin pro-arteriogenic properties is still unclear. A promising approach is the activation of eNOS expression, which leads to a strong effect on arteriogenesis. Also influencing TGF-beta, and the exact role of this cytokine is an interesting starting point for further research. In summary, by this work, a clear pro-arteriogenic effect of rosuvastatin could be shown.