Expression of phosphorylated estrogen receptor beta is an independent negative prognostic factor in pancreatic ductal adenocarcinoma

Abstract

Background: The role of estrogen receptor beta (ER-β) expression in ductal pancreatic adenocarcinoma (PDAC) is largely unknown. Ligand-independent phosphorylation and activation of ER-β may play a relevant role in the IL-6/STAT3 signaling pathway and, as a result, in tumor progression. Here, we examined the effect of ER-β, phosphorylated ER-β (pER-β), STAT3, phosphorylated STAT3 (pSTAT3) and IL-6 expression on the overall and recurrence-free survival in a cohort of patients with resected PDAC. Methods: We identified 175 patients who underwent pancreatic resection for PDAC. Tissue microarrays were constructed from archival tumor specimens. These were stained with specific antibodies for the above molecules. The expression of ER-β and pER-β was evaluated using the immunoreactive score (IRS) by Remmele. The expression of the markers was then correlated with clinicopathological parameters and survival analysis was performed. Results: More than half of the tumor samples showed high expression of all the five markers. Univariate survival analysis showed that higher UICC stage, tumor grade, residual tumor (R1) and expression of pER-β were correlated to shorter overall and disease- free survival. All the other markers investigated showed no prognostic relevance. Cox multivariate analysis revealed that pER-β expression was an independent factor correlating with a shorter overall survival (hazard ratio 1.9; P= 0.021) and disease-free survival (hazard ratio 1.9; P= 0.033). Conclusions: Expression of pER-β constitutes an independent prognostic marker for PDAC and is correlated with poor prognosis. The underlying molecular mechanisms require further investigation. These data may help in identifying patients who could benefit from additional therapeutic regimens, including selective estrogen receptor modulators.

Einleitung: Die Rolle der Expression vom Östrogenrezeptor beta (ER-β) beim duktalen Pankreasadenokarzinom (PDAC) ist weitgehend unbekannt. Präklinische Daten deuten zusätzlich zur klassischen ligandenabhängigen nuklearen Aktivität auf eine östrogenunabhängige Aktivierung des ER durch andere Signalwege hin. In dieser Studie untersuchten wir den Effekt der Expression von ER-β, phosphoryliertem ER-beta (pER-β), STAT3, phosphoryliertem STAT3 (pSTAT3) und IL-6 auf das Gesamtüberleben und das rezidivfreie Überleben bei Patienten mit reseziertem PDAC. Methodik: 175 Patienten, bei denen im Zeitraum zwischen 2003 und 2010 ein duktales Adenokarzinom des Pankreas reseziert wurde, wurden identifiziert. Aus dem paraffin-eingebetteten Tumormaterial wurden Tissue Microarrays (TMA) konstruiert, die mit spezifischen Antikörpern für die oben genannten Moleküle gefärbt wurden. Die Expression von ER-β und pER-β wurde standardisiert mit Hilfe des immunoreaktiven Scores nach Remmele (IRS) ausgewertet. Die Expression der Marker wurde dann mit klinischen und pathologischen Parametern korreliert und anschließend wurde eine univariate sowie multivariate Überlebensanalyse (Kaplan-Meier bzw. Cox-Regression) durchgeführt. Ergebnisse: Alle fünf Marker wurden in der Mehrheit der Tumoren (>50%) exprimiert. Die univariate Analyse der Überlebensdaten ergab, dass ein höheres UICC Stadium, ein niedrigerer Tumordifferenzierungsgrad, das Vorhandensein von Residualtumor (R1) und die Expression von pER-β jeweils mit einer signifikant kürzeren gesamten und rezidivfreien Überlebenszeit einhergingen. Für die anderen Marker ergab sich keine signifikante Korrelation mit dem Überleben. Die multivariate Analyse bestätigte die pER-β-Expression als unabhängigen prognostischen Faktor. Die pER-β-Expression korrelierte mit einem kürzeren gesamten (hazard ratio 1.9; P=0.021) und tumorfreien Überleben (hazard ratio 1.9; P=0.033). Schlussfolgerung: Die Expression von pER-β korreliert mit einer ungünstigen Prognose und stellt damit einen unabhängigen negativen prognostischen Faktor für das PDAC dar. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sind nicht ausreichend charakterisiert und bedürfen weiterer Untersuchung. Anhand dieser Daten könnte ein Kollektiv von Patienten identifiziert werden, die neben einer adjuvanten zytotoxischen Therapie von einer Therapie mit SERMs profitieren könnten.