dc.contributor.author
Steiner, Katrin
dc.date.accessioned
2018-06-07T22:03:32Z
dc.date.available
2011-03-10T12:06:42.107Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8803
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-13002
dc.description.abstract
Reservoir pellets consisting of a drug-layered starter core and a water-
insoluble polymer coating to control the release of the active compound, have
become increasingly important for oral drug delivery. Although a number of
studies indicate the potential effects of the drug core on the release, the
research to date focuses predominantly on the properties of the coating.
However, drug release is a complex interplay of the coating and the drug core.
While factors like e.g. the stress sensitivity and permeability of a film
coating are mainly governed by the polymer (its inherent rigidity, the type
and amount of added plasticizers or pore formers, the mode of application,
etc.), release steps like coating hydration, medium uptake, drug dissolution,
build-up of hydrostatic pressure and potential crack formation are also
depending on the properties of the drug core. Nonetheless, there is still
surprisingly few data available on that matter or comparison is hampered by
insufficient consideration of the coating thickness. Hence, the major aim of
this work was to evaluate how drug release from coated pellets is affected by
changes in their drug cores. In the first part, the effect of the two most
common types of starter cores, soluble sucrose nonpareils (NP) versus
insoluble microcrystalline cellulose (MCC) beads, on drug release and release
mechanism was investigated. (The respective coated pellets are referred to as
NP pellets and MCC pellets.) The second part was aimed at the influences of
the drug layer which is applied onto these two starter cores. The properties
investigated were drug solubility, binder content and drug loading. The
majority of tests were performed on pellets coated with blends of Eudragit
RS/RL, a cationic, water-insoluble ammonio-polymethacrylate polymer. Hence, in
order to avoid ionic incompatibilities, three non-ionisable drugs were chosen
as model drugs representing different solubilities in deionized water at 37
°C: poorly soluble carbamazepine (0.24 mg/mL), highly soluble diprophylline
(210 mg/mL) and theophylline with an intermediate solubility (11 mg/mL). The
test set-up with different starter cores, drugs, binder contents and drug
loading levels inevitably led to drug cores with different weights, sizes and
densities. Therefore, all drug cores were characterized closely for those
parameters, because only a surface area-based coating approach ensured
comparable film thicknesses for all the different drug cores. Weight loss
studies as well as a new HPLC-ELSD method have been successfully applied to
monitor the release of sucrose from NP pellets in the present work. The HPLC-
ELSD method was more specific for sucrose (or its monomers fructose and
glucose); however, it was cost-intensive and not transferable to non-volatile
release media like 0.1N HCl or USP pH 6.8 phosphate buffer solutions. Weight
loss studies proved to be the equally precise method of choice. In the first
part of this work, release of all three drugs from RS/RL-coated pellets was
characterized by sigmoidal profiles. The short lag time was always similar for
both starter core types but surprisingly the release rate was higher for the
insoluble MCC pellets compared to NP pellets; irrespective of the drug
solubility, the RS/RL ratio or the coating thickness. This was unexpected
because other studies mainly reported a faster release for NP pellets, which
was commonly explained by their osmotic activity. In agreement with this
suggestion, NP pellets did show a higher water uptake and, especially during
the initial stages of release, a more pronounced diameter swelling. This
higher water uptake was attributed to the dissolution and the release of sugar
from NP pellets, which created osmotic pressure and a larger volume inside the
pellets that was filled with the imbibed water. However, the higher water
uptake and fast initial swelling did not result in faster release from RS/RL-
coated NP pellets. Owing to the dehydration of RS/RL in presence of sucrose, a
single small crack per pellet was formed. The resulting convective release of
sucrose solution via osmotic pumping (confirmed by visible release of a water-
insoluble, red iron oxide pigment) allowed the relaxation of the hydrostatic
swelling pressure and hence prevented the coating from further damages.
However, the area of that single crack was negligible compared to the total
surface area of a pellet, and after most of the osmotically active sucrose was
released, the pumping slowed down. The concurrent shrinkage of NP pellets
potentially led to pore-closure and self-healing of the small crack.
Therefore, poorly soluble drugs like carbamazepine were released after sucrose
and predominantly by diffusion. Soluble drugs like theophylline and
diprophylline, on the other hand, were released in parallel with the sugar
mainly by convection. This parallel release of sucrose and soluble drugs was
very slow due to the competition of all soluble substances for water, the
small size of the orifice and the pronounced water uptake which may have acted
as a counter-current. Diffusion of soluble drugs was restricted by the
sucrose-induced dehydration of the RS/RL-coating as well as the reduced
diprophylline solubility in presence of sugar. In contrast, MCC pellets
exhibited less water uptake and a slightly slower, more gradual diameter
swelling. Although this swelling reached the same maximum as NP pellets, a far
less pronounced pigment release indicated smaller cracks for MCC pellets.
Apparently numerous smaller micro-cracks were formed on MCC pellets instead of
one single crack, due to the better coating hydration in absence of sucrose.
Since MCC pellets did not shrink, these micro-cracks were also prevented from
closing. And their multitude increased the cumulative cracked area on MCC
pellets, thereby enhancing the drug release. In contrast to the expectation,
the lower water uptake of MCC pellets was even benefitial for the release of
poorly soluble carbamazepine. The resulting higher concentrations of HPMC
within the drug layer increased the solubility of carbamazepine and its
concentration inside pellets. In conclusion, the starter core effect of RS/RL-
coated pellets was caused by a combination of several factors: i) sucrose-
induced reduction of RS/RL-coating hydration and diprophylline solubility, ii)
differences in the size and number of cracks formed in the coating and in
consequence different release mechanisms and iii) HPMC-induced increase of
carbamazepine solubility. Due to the dependence of the starter core effect on
the mechanical properties of the coating, different starter core effects were
obtained for NP and MCC pellets coated with less flexible polymer blends, such
as EC/HPC 65:35 and CA/PEG 65:35. For these two blends, the release from NP
pellets was increased, very likely due to more pronounced cracking or lower
susceptibility to sucrose-induced dehydration. The second part of this work
evaluated the effect of drug layer properties such as the drug solubility, the
binder content and the drug loading on the release of drugs from RS/RL-coated
reservoir pellets. Diprophylline and carbamazepine solubility in deionized
water, 0.1 N HCl and pH 6.8 phosphate buffer at 37 °C was affected by the
presence of sucrose. In agreement with the reduced polarity of sucrose
solutions with increasing sucrose contents, solubility values increased for
carbamazepine and decreased for diprophylline. Theophylline with its
intermediate solubility was unaffected. While poorly soluble carbamazepine
exhibited the slowest release, as expected, the significant solubility
differences between theophylline, diprophylline and sucrose were not reflected
in their similar release profiles. This was attributed to the convective
release mechanism from NP pellets but also to the sucrose-induced decrease in
diprophylline solubility and to the higher affinity of diprophylline to the
RS/RL coating, which reduced its permeability. Theophylline on the other hand
exhibited a very low affinity to RS/RL. Less than 2% of the drug dissolved in
the RS/RL polymer. Therefore, theophylline was released faster from RS/RL
solid solutions than diprophylline, despite its twenty fold lower solubility.
Interestingly, drug solubility did not only influence drug release. In
combination with soluble drugs, the release of sucrose decreased slightly,
likely due to a competition of drug and sugar for the imbibed water.
Increasing the binder content for carbamazepine cores led to improved
wettability and increased dissolution rates. In case of MCC pellets, this was
noticeable in slightly faster release rates at higher binder contents, due to
the increased carbamazepine solubility at higher HPMC concentrations. In
addition, swelling data suggested a higher diameter increase and hence more
pronounced crack formation for MCC pellets due to the swelling of the HPMC.
For NP pellets, though, no effect on the carbamazepine release was observed.
This was attributed to the stronger dilution of HPMC, the reduced swelling of
HPMC in presence of sucrose as well as to the potential to swell bidirectional
towards the coating and the fluid-filled core and thus compensate most of the
pressure. Higher drug loading levels are intrinsically tied to decreased
surface area/dose ratios. In agreement with this, the percent release of
carbamazepine decreased with increasing loadings. However, owing to higher
amounts of swellable binder and to higher osmotic activity, pellets with
increased drug loading levels also exhibited more pronounced diameter
swelling. This resulted in a higher tensile stress on the coating and in
consequence increased absolute release rates per surface area. In contrast to
carbamazepine, this increase was so pronounced for highly soluble
diprophylline, that the reduced surface area of high loadings was overcome and
faster percent release was observed. The latter was additionally attributed to
the longer saturation periods of highly soluble substances at increased drug
loading levels.
de
dc.description.abstract
Die Bedeutung multipartikulärer Arzneiformen wie z.Bsp. sog. Reservoir-Pellets
ist in den letzten Jahren stetig gestiegen. Sie bestehen üblicherweise aus
einem wirkstoff-beladenen Kern, welcher zwecks gesteuerter
Wirkstofffreisetzung mit einem Polymer-Überzug versehen ist, dem sog. Coating.
Obwohl in einigen Studien bereits auf den potenziellen Einfluss der
Arzneistoffkerne auf die Freisetzung hingewiesen wurde, liegt der Forschungs-
Schwerpunkt weiterhin stark auf Seiten der Polymereigenschaften.
Nichtsdestotrotz ist die Wirkstofffreisetzung aus Reservoir-Pellets ein
komplexes Zusammenspiel von Polymerüberzug und Arzneistoffkern. Während
Faktoren wie die mechanische Belastbarkeit oder die Permeabilität des
Überzuges überwiegend von den Eigenschaften des Polymers bestimmt werden
(seiner Festigkeit, der Art und Menge zugesetzter Weichmacher oder
Porenbildner, der Überzugsweise, etc.), hängen Freisetzungsschritte wie die
Hydratation des Polymerfilms, die Aufnahme des Mediums, die Auflösung des
Wirkstoffes, der Aufbau von hydrostatischem Druck und die möglicherweise
daraus resultierende Bildung feiner Risse auch von den Eigenschaften des
Arzneistoffkerns ab. Ungeachtet dessen gibt es immer noch überraschend wenige
Studien zu diesem Thema oder der Vergleich der Daten ist durch eine
unzureichende Berücksichtigung von Faktoren wie z. Bsp. der Schichtdicke des
Überzuges erschwert. Daher war das Hauptziel der vorliegenden Arbeit zu
beurteilen, wie (stark) die Wirkstofffreisetzung und der Freisetzungs-
Mechanismus von den Eigenschaften des Arzneistoffkernes beeinflusst wird. Im
ersten Teil der Arbeit wurde der Effekt der zwei gängigsten Starterkerne
untersucht; lösliche Zucker-Nonpareils (NP) oder unlösliche Kerne aus
mikrokristalliner Cellulose (MCC). (Die jeweiligen überzogenen Reservoir-
Pellets werden im Rahmen dieser Arbeit als NP Pellets und MCC Pellets
bezeichnet.) Der zweite Teil der Arbeit ist dem Einfluss der
Arzneistoffschicht gewidmet, welche auf diese beiden Starterkerne aufgetragen
wird. Die untersuchten Eigenschaften waren Arzneistofflöslichkeit,
Bindemittel-Gehalt sowie Arzneistoffbeladung in Prozent. Die Mehrzahl der
Tests wurde an Pellets mit Eudragit RS/RL-Mischüberzügen durchgeführt;
kationischen, wasser-unlöslichen Polymethacrylat-Copolymeren. Um
Inkompatibilitäten mit den positiv geladenen Ammonium-Gruppen der beiden
Polymere zu vermeiden, wurden drei nicht-ionisierbare Arzneistoffe ausgesucht,
als Modell-Substanzen mit unterschiedlichen Löslichkeiten (in entionisiertem
Wasser bei 37°C): das schwer lösliche Carbamazepin (0.24 mg/mL), das
hochlösliche Diprophyllin (210 mg/mL) und Theophyllin mit einer mittleren
Löslichkeit (11 mg/mL). Die Ausrichtung der Arbeit auf Pellets mit
verschiedenen Starterkernen, Arzneistoffen, Bindemittel-Gehalten und
Arzneistoff-Beladungen führte unweigerlich zu Unterschieden in Größe, Gewicht
und Dichte der Pellets. Daher wurden alle Arzneistoffkerne diesbezüglich
charakterisiert, da nur durch einen auf der Chargen-Oberfläche basierenden
Überzug, gleiche Schichtdicke der aufgetragenen Filme für alle
Arzneistoffkerne gewährleistet werden konnte. Masseverlust-Studien sowie eine
neue HPLC-ELSD Methode wurden in der vorliegenden Arbeit erfolgreich genutzt,
um die Freisetzung des Zuckers aus NP Pellets zu verfolgen. Die HPLC-ELSD
Methode war zwar spezifischer für Sucrose (oder ihre Monomere Fruktose und
Glukose); allerdings war sie auch vergleichsweise kostenintensiv und konnte
nicht problemlos auf nicht-volatile Freisetzungs-Medien wie 0.1N HCl oder USP
pH 6.8 Phosphat-Puffer übertragen werden. Daher waren Masseverlust-Studien die
universellere aber ebenso präzise Methode der Wahl. Im ersten Teil der Arbeit
wurden für alle drei Arzneistoffe sigmoidale Freisetzungsprofile aus den RS
/RL-überzogenen Pellets beobachtet. Die kurze lag-Zeit vor Beginn der
Freisetzung war nahezu identisch für beide Starterkerne. Jedoch war die
Freisetzungsrate für die MCC Pellets überraschenderweise höher als für die NP
Pellets; unabhängig von der Arzneistoff-Löslichkeit, dem RS/RL-
Mischungsverhältnis oder dem Überzugslevel. Dies entsprach nicht unbedingt der
Erwartung, da in anderen Studien häufig schnellere Freisetzungen mit NP
Pellets beobachtet wurden, was gewöhnlich der Löslichkeit und der daraus
resultierenden osmotischen Aktivität ihrer Kerne zugeschrieben wurde.
Übereinstimmend mit dieser Annahme, wurde tatsächlich eine höhere
Wasseraufnahme für NP Pellets beobachtet, und insbesondere zu Beginn ein
ausgeprägterer Quellungs-Zuwachs im Durchmesser. Die höhere Wasseraufnahme
wurde sowohl durch die Auflösung als auch durch die Freisetzung des Zuckers
verursacht. Der osmotische Druck bedingte einen stärkeren und schnelleren
Wassereinstrom, während die Freisetzung des Zuckers zu einem freien Volumen
innerhalb der Pellets führte, das von dem einströmenden Medium gefüllt wurde.
Trotzdem führten weder der höhere Wassereinstrom noch der höhere Durchmesser-
Zuwachs zu einer schnelleren Freisetzung. Aufgrund der Dehydratation von RS
/RL-Überzügen durch den gelösten Zucker, bildete sich ein einzelner feiner
Riss. Die dadurch ermöglichte konvektive Abgabe von Zuckerlösung durch
osmotisches Pumpen (nachgewiesen durch den sichtbaren Ausstrom von
unlöslichem, roten Eisenoxid-Pigment) führte dazu, dass sich der im Innern
aufgebaute, hydrostatische Druck entspannen konnte und dadurch weitere Risse
im Film vermieden wurden. Allerdings war die Fläche dieses Risses
verschwindend gering im Vergleich zur Gesamt-Oberfläche eines Pellets. Zudem
wurde das osmotische Pumpen mit fortschreitender Zuckerfreistzung immer
geringer. Das damit einhergehende Schrumpfen der NP Pellets führte
möglicherweise zum Verschluss des Risses. Daher wurden schwer lösliche
Substanzen wie Carbamazepin erst nach dem Zucker und vorwiegend diffusiv
freigesetzt, während lösliche Arzneistoffe wie Theophyllin und Diprophyllin
parallel zum Zucker und vorrangig mittles Konvektion freigesetzt wurden.
Allerdings war diese parallele Freisetzung von Zucker und löslichen
Wirkstoffen erschwert durch die Konkurrenz aller löslichen Stoffe um das
einströmende Wasser, die geringe Größe der Ausstrom-Öffnung sowie die
ausgeprägte Wasseraufnahme, welche potentiell wie ein Gegenstrom wirken kann.
Diffusion der löslichen Arzneistoffe war nur eingeschränkt möglich, aufgrund
der reduzierten Hydratation des RS/RL-Überzuges sowie der geringeren
Diprophyllin-Löslichkeit in Anwesenheit von Sucrose. Im Gegensatz dazu zeigten
MCC Pellets eine geringere Wasseraufnahme und einen etwas gemäßigteren
Durchmesser-Zuwachs. Obwohl die Quellung zum selben Maximalwert wie bei NP
Pellets führte, wurde kaum Pigment freigesetzt, was auf kleinere Risse
schließen ließ. Anstelle eines einzigen Risses bildete sich anscheinend eine
Vielzahl kleinerer Mikro-Risse, bedingt durch die bessere Hydratation des
Überzuges. Da MCC Pellets, anders als NP Pellets, nicht wieder schrumpften,
kam es auch nicht zum Verschluss dieser Mikro-Risse. Aufgrund ihrer großen
Anzahl, verteilt über die gesamte Oberfläche eines Pellets, wurde die
kumulative Fläche der Risse deutlich vergrößert und die Freisetzung somit
beschleunigt. Zusätzlich stellte sich heraus, dass im Gegensatz zur Erwartung,
der geringere Wassereinstrom sogar förderlich war für die Freisetzung von
schwer löslichem Carbamazepin. Die dadurch bedingte höhere HPMC-Konzentration
innerhalb der Arzneistoffschicht führte zu einer deutlich erhöhten Löslichkeit
sowie einer höheren Carbamazepin-Konzentration innerhalb der Pellets.
Zusammengefasst war der beobachtete Effekt der Starterkerne das Result mehrere
Faktoren: i) die Reduktion der Diprophyllin-Löslichkeit sowie der Überzugs-
Hydratation in Anwesenheit von Sucrose, ii) die Unterschiede in Größe und /
oder Anzahl der während der Freisetzung gebildeten Risse im Überzug (und als
Konsequenz Unterschiede im Freisetzungsmechanismus) und iii) die durch HPMC
bedingte höhere Carbamazepin-Löslichkeit. Da somit der Starterkern-Effekt von
den mechanischen Eigenschaften des Polymers abhing, wurden auch
unterschiedliche Effekte für NP-und MCC Pellets mit anderen, weniger flexiblen
Überzügen beobachtet, z.Bsp. EC/HPC oder CA/PEG. Beide Überzugssysteme wiesen
eine erhöhte Freisetzung aus den NP Pellets auf; sehr wahrscheinlich aufgrund
ausgeprägterer Riss-Bildung oder aufgrund ihrer geringeren Anfälligkeit für
zucker-bedingte Dehydratation. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigte sich
mit dem Einfluss der Arzneistoff-Löslichkeit, dem Bindemittel-Gehalt sowie der
Arzneistoff-Beladung auf die Freisetzung von RS/RL-überzogenen Pellets. Die
Arzneistoff-Löslichkeit in entionisiertem Wasser, 0.1 N HCl und pH 6.8
Phosphatpuffer war teilweise in Abhängigkeit von der Zucker-Konzentration
verändert. In Übereinstimmung mit der sinkenden Polarität von wässrigen
Sucrose-Lösungen bei steigendem Sucrose-Gehalt, war die Löslichkeit von
Carbamazepin erhöht, während die Werte für Diprophyllin sanken. Theophyllin
war aufgrund seiner intermediären Löslichkeit kaum beeinflusst. Während das
schwer lösliche Carbamazepin wie erwartet am langsamsten freigesetzt wurde,
waren die deutlichen Löslichkeitsunterschiede zwischen Theophyllin,
Diprophyllin und Sucrose kaum merklich in ihren sehr ähnlichen
Freisetzungsprofilen. Dies war auf ihren konvektiven Freisetzungs-Mechanismus
aus NP Pellets zurückzuführen, aber auch auf die reduzierte Diprophyllin-
Löslichkeit sowie die höhere Affinität von Diprophyllin zu dem RS/RL-Überzug,
wodurch sich die Permeabilität dieses Arzneistoffes verringerte. Theophyllin
hingegen zeigte eine deutlich niedrigere Affinität zu RS/RL. Weniger als 2%
ließen sich in dem Polymer lösen. Zudem wurde Theophyllin trotz seiner ca.
20-fach geringeren Löslichkeit schneller aus sog. festen Lösungen (d.h.
Wirkstoff molekular gelöst im Polymer) freigesetzt als Diprophyllin, was auf
eine höhere Permeabilität und weniger Interaktionen mit dem Polymerfilm
schließen ließ. Interessanterweise beeinflusste die Arzneistofflöslichkeit
nicht nur die Freisetzung des Wirkstoffes selbst, sondern auch die des Zuckers
aus NP pellets. In Kombination mit den löslichen Arzneistoffen sank die
Zuckerfreisetzung geringfügig, wahrscheinlich weil alle löslichen Substanzen
im Kern um das einströmende Wasser konkurrierten. Eine Erhöhung des
Bindemittel-Gehalts in Carbamazepin-Pellets führte zu besserer Benetzbarkeit
und erhöhter Auflösungsgeschwindigkeit der nicht-überzogenen Kerne. Bedingt
durch die ebenfalls erhöhte Löslichkeit von Carbamazepin bei höherem
Bindemittel-Gehalt, resultierte dies im Fall der MCC Pellets in einer
geringfügig schnelleren Freisetzung. Zudem legten Quellungs-Studien nahe, dass
der erhöhte Bindemittel-Gehalt auch zu einem erhöhtem Durchmesser-Zuwachs und
somit ausgeprägterer Riss-Bildung geführt haben könnte. Für NP Pellets,
dagegen, war kein Einfluss des Bindemittel-Gehalts zu verzeichnen. Dies lag an
der stärkeren Verdünnung der HPMC, der deutlich reduzierten Quellbarkeit von
HPMC in Anwesenheit des Zuckers sowie an der Möglichkeit, bidirektional zu
quellen, d.h. sowohl zum Überzug hin als auch ins flüssigkeits-gefüllte
Pellet-Innere und dadurch den meisten Quelldruck zu kompensieren. Naturgemäß
ist eine höhere Arzneistoff-Beladung im Fall von Reservoir-Pellets untrennbar
verbunden mit einem niedrigeren Oberfläche-zu-Dosis Verhältnis.
Dementsprechend sank die prozentuale Freisetzung von Carbamazepin bei
steigender Beladung. Andrerseits führte eine höhere Beladung aber auch zu mehr
quellbarem Bindemittel in den Pellets und potentiell zu höherer osmotischer
Aktivität, was sich in einem stärkeren Durchmesser-Zuwachs der Pellets
äußerte. Aufgrund der daraus resultierenden, stärkeren Zugbelastung auf die
Filme, erhöhte sich wiederum die freigesetzte Arzneistoffmenge pro Zeit und
Oberfläche. Im Gegensatz zu Carbamazepin, war dieser Anstieg für das
hochlösliche Diprophyllin so ausgeprägt, dass sogar die reduzierte Oberfläche
überwunden und somit eine schnellere prozentuale Freisetzung erzielt wurde.
Letzteres kann ebenfalls der längeren Diprophyllin-Sättigung bei hohen
Beladungen zugeschrieben werden.
de
dc.format.extent
XV, 137 S.
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
reservoir pellets
dc.subject
drug solubility
dc.subject
binder content
dc.subject
Eudragit RS/RL
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::540 Chemie
dc.title
The influence of drug core properties on drug release from extended release
reservoir pellets
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Roland Bodmeier
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Philippe Maincent
dc.date.accepted
2011-02-18
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000021658-2
dc.title.translated
Der Einfluss von Eigenschaften des Arzneistoffkerns auf die
Wirkstofffreisetzung aus Reservoir-Pellets mit verzögerter Freisetzung
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000021658
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000009191
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open access