Einfluss von CYP2D6-Polymorphismen auf die Pharmakokinetik von Trimipramin

Abstract

Zusammenfassung Trizyklische Antidepressiva werden schon seit mehreren Jahrzehnten zur antidepressiven Therapie eingesetzt, Trimipramin aufgrund seiner sedierenden Wirkung auch bei Patienten mit Schlafstörungen anderer Genese. Bekannt ist, dass eine Therapie mit Standarddosierungen von Trizyklika bei Patienten unterschiedlich starke Wirkungen und Nebenwirkungen hervorrufen kann und die Plasmakonzentrationen sich individuell 10- bis 30-fach unterscheiden können. Der Einfluss des Leberenzymes CYP2D6 auf den Abbau trizyklischer Antidepressiva wurde in Studien untersucht, über den Einfluss genetischer Polymorphismen auf die Pharmakokinetik von Trimipramin sind wenige Daten bekannt. Ziel der vorliegenden Studie war es, den Einfluss des CYP2D6-Enzyms auf Probanden unterschiedlichen Genotyps (Langsam-, Schnell-, oder Unltraschnellmetabolisierer) nach oraler Gabe und intavenöser Applikation der Substanz Trimipramin zu untersuchen. Pharmakokinetische Parameter, wie z. B. die orale Clearance oder die Bioverfügbarkeit der Substanz Trimipramin unterschieden sich signifikant zwischen den verschiedenen Metabolisierergruppen, es traten somit große Unterschiede im first-pass Metabolismus und der Elimination von Trimipramin zwischen den einzelnen Probanden auf. Die vorliegenden Ergebnisse können für eine Abschätzung von individuellen Dosierungen von Trimipramin in Abhängigkeit vom Genotyp genutzt werden, wodurch die Häufigkeit und Schwere von unerwünschten Wirkungen reduziert werden könnte. Weitere Studien sind notwendig, um mögliche Auswirkungen genetischer Polymorphismen auf die antidepressive Wirkung von Trimipramin zu untersuchen.

Tricyclic antidepressants have been being used for decades in antidepressive therapy. It is known that therapy with tricyclics in standard dosages can elicit effects and side effects of varying intensity and that individual plasma concentrations can differ by from tenfold to thirtyfold. The influence of the liver enzyme CYP2D6 on the breakdown of tricyclic antidepressants has been examined in studies. Only few data are available on the influence exerted by genetic polymorphisms on the pharmacokinetics of trimipramin. The goal of this study was to investigate the influence of the CYP2D6 enzyme on test persons of differing genotypes (slow, fast or ultra fast metabolizers) after oral and intravenous application of trimipramin.The pharmacokinetic parameters of the substance trimipramin such as oral clearance and bioavailability, differed significantly between the metabolizer groups. Accordingly, large differences in first-pass metabolism and elimination of trimipramin were evident between the test persons.These results could be applied in assessing individual dosages of trimipramin for a specific genotype to reduce the frequency and severity of adverse side effects.Further studies are necessary to explore possible effects of genetic polymorphisms on the antidepressive effect of trimipramin.