Das Wächterlymphknoten-Konzept: Entwicklung und klinisch-wissenschaftliches Potential beim Mamma- und kolorektalen Karzinom

Abstract

Die Habilitationsschrift fasst die Ergebnisse verschiedener Studien zur Sentinel-Lymphonodektomie (SLNB) und lymphatischen Metastasierung beim Mamma- und kolorektalen Karzinom zusammen. Die ersten Studien beim Mammakarzinom zeigten die hohe Sensitivität und den hohen prädiktiven Wert der Methode zur Vorhersage des Nodalstatus. Weiterführende Arbeiten zielten auf die klinische Implementierung und optimierte Indikation der SLNB beim Mammakarzinom. Dabei zeigte sich, dass die SLNB bei einem breiten Spektrum an Mammakarzinompatientinnen sicher eingesetzt werden kann, so z. B. auch bei Patientinnen mit vorausgegangener kleinerer Operation wegen benigner Brusterkrankungen oder multifokalem Tumorwachstum bis zu einer Tumorgröße von 2 cm. Außerdem bestätigte sich die erwartete, signifikant geringere Morbidität nach SLNB im Vergleich zur Axilladissektion bei unverändert guter lokaler Tumorkontrolle auch für Patientinnen mit sehr kleinen Tumoren. Bei der Frage zur klinischen und wissenschaftlichen Bedeutung von Mikrometastasen (MM) und ITC im SLN konnten wir zeigen, dass das Vorhandensein von Zytokeratin- positiven (CK+-) Zellen im SLN nicht mit dem Vorhandensein von CK+-Zellen im Knochenmark korreliert. Dagegen ergab sich für die histomorphologische Lokalisation von MM/ITC im Parenchym eines SLN (im Gegensatz zum Randsinus) ein eindeutiger Zusammenhang zum Auftreten von Makrometastasen in Non-SLN. Ein Ergebnis, das für die Indikationsstellung zur Axilladissektion bei Vorliegen von MM/ITC in der klinischen Praxis hilfreich sein kann. Bei Patienten mit Kolonkarzinom erleichterte die SLNB das Auffinden von MM/TIC und machte diese Untersuchung damit besser praktikabel. Mit dieser Methode erscheint die Initiierung einer größeren Studie zur Klärung der prognostischen und prädiktiven Bedeutung von MM/ITC für Patienten mit Kolonkarzinomen realistisch. Auf der anderen Seite wurde durch unsere Multicenterstudie deutlich, dass der negative prädiktive Wert der SLNB nicht hoch genug war, um das Vorhandensein von Makrometastasen mit ausreichender Sicherheit auszuschließen, um ein chirurgisch limitertes Vorgehen zu rechtfertigen. Die multivariate Analyse zeigte, dass der BMI des Patienten wie auch die Erfahrung des Operateurs von wichtiger Bedeutung für den Erfolg der Methode beim Kolonkarzinom sind. Daraus lässt sich schließen, dass technische Probleme gelöst werden müssen, bevor eine definitive Einschätzung der klinischen Wertigkeit der SLNB beim kolorektalen Karzinom möglich wird. Der SLN in seiner exponierten Position im lymphatischen System ist auch für die immunologische Forschung von Interesse. Eine eigene histopathologische Studie deutete eine erhöhte Immunkompetenz des SLN im Vergleich zu Non-SLN an, insbesondere im Frühstadium der lymphogenen Tumorausbreitung. Aus unseren Resultaten lässt sich schließen, dass die SLNB beim Brustkrebs für eine Vielzahl von Patientinnen sicher eingesetzt werden kann. Zukünftige Studien sollten an der weiteren Optimierung der Indikation zur SLNB arbeiten. Beim kolorektalen Karzinom müssen zunächst technische Unzulänglichkeiten behoben und das Problem der Lernkurve minimiert werden, um eine definitive Einschätzung des klinischen Potentials der SLNB zu ermöglichen. Für beide Tumorentitäten kann die SLNB die Identifizierung von Mikrometastasen und isolierten Tumorzellen vereinfachen und dazu beitragen, die prognostische und prädiktive Rolle dieser Befunde zu klären, insbesondere für Patienten, die ansonsten als nodal negative (Stadium II) eingestuft würden. Darüberhinaus verspricht der SLN als „Tor der Metastasierung“ für immunologische und molekulare Studien zum Mehrschritt- Prozess der lymphatischen Metastasierung von Bedeutung zu sein.

This habilitation summarizes the results of several studies on sentinel lymph node biopsy (SLNB) and metastatic spread in breast and colorectal cancer patients. The first studies in breast cancer demonstrated the high sensitivity and predictive value in regard to the patients´nodal status. The following work aimed at clinical implementation and optimized indication for SLNB in the clinical practice. Our studies revealed, that a broad range of patients including those with previous surgery for benign lesions and multifocal tumors with tumors up 2 cm can be safely managed by SLNB. Further, the follow-up examinations showed clearly the advantage of SLNB compared to routine axillary dissection with significant reduced morbidity and unchanged local tumor control. Focusing on the unresolved question of the clinical and scientific meaning of micrometastases and isolated tumor cells (ITC) in SLN, we could demonstrate, that the presence or absence of cytokeratine-positive (CK+-) cells in the sentinel lymph node (SLN) was not correlated to the presence or absence of CK+-cells in the bone marrow. On the other hand, the histomorphologic location of micrometastases and ITC within the parenchyma of the SLN was (in contrast to the marginal sinus) significantly correlated to the presence of Non-SLN-metastases- a finding, that can be very helpful for the indication of further local therapy to the axilla. For patients with colon cancer, SLNB facilitated the identification of micrometastases and ITC and rendered these examinations clinically practicable. With this tool, the initiation of a large scale study to clarify the prognostic and predictive role of these findings for colorectal cancer patients seems to be realistic. On the other hand our large multicenter study showed, that the negative predictive value was not high enough to exclude the presence of nodal metastases with enough safety to justify limited surgery for this disease. The multivariate analysis revealed the BMI and the experience of the surgeon to be of utmost importance for the success of the method. Thus, technical pitfalls underlying these problems have to be resolved, before a definite conclusion about the clinical impact of SLNB in colorectal cancer can be drawn. The SLN with its accentuated position in the lymphatic system is also of interest for immunologic studies. Our own histopathologic study indicated an enhanced immunocompetence of the SLN compared to Non-SLN in breast cancer, mainly in the early stage of lymphatic metastatic spread. Based on out results we concluded, that SLNB in breast cancer can already be safely used in a broad range of patients. Future studies must further optimize the clinical indications for SLNB in breast cancer. In colorectal cancer, however, technical improvements should be intended, to enable a definite conclusion about the clinical value of SLNB in colorectal cancer. For both tumor entities, SLNB may facilitate the detection of micrometastases and ITC and, thus, help to clarify its prognostic and predictive role, mainly for patients, that would otherwise be classified as nodal negative (stage II). Moreover, the SLN as the “gate of lymph node metastases” promises to be of relevance for immunologic and molecular studies on the multistep process of metastatic spread.