dc.contributor.author
Schirwis, Elija
dc.date.accessioned
2018-06-07T22:00:35Z
dc.date.available
2017-02-16T10:54:26.140Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8743
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-12942
dc.description.abstract
Growth factors of the TGF-β superfamily play a role in all stages of prenatal
myogenesis and govern adult muscle maintenance. Bone morphogenetic proteins
(BMPs) are members of the TGF-β subfamily and are key signals that regulate
embryonic and fetal muscle development. This work investigates the role of BMP
signaling in muscle stem cells of the postnatal muscle, the satellite cells.
These cells are required for the growth of skeletal muscle at early postnatal
age. Signaling molecules provide essential cues for satellite cells that
regulate their activation, proliferation, self-renewal and differentiation. I
showed that BMPs regulate satellite cell-dependent growth of postnatal fibers
and the generation of the satellite cell pool. After inhibition of BMP
signaling, I observed that myogenic precursor cells become quiescent and fail
to progress towards differentiation, whereas treatment with BMP4 on its own is
sufficient to reactivate the myogenic program. BMP signaling, however, does
not only affect satellite cell-dependent growth of muscle fibers, but also
affects the size of the muscle in a satellite cell-independent manner. I found
that BMPs provide a hypertrophic signal and protect from denervation-induced
muscle atrophy. Under such condition, BMP signaling inhibits the expression of
the E3 ubiquitin ligase Fbxo30. I further analyzed the interaction between
myostatin and BMP signaling. Myostatin is another member of the TGF-β
superfamily, but myostatin and BMPs bind to different receptors for signaling.
Myostatin mutant mice display very large muscles, and work done by others had
implicated myostatin in regulating adult muscle mass in a satellite cell-
independent manner. I observed that muscle function of myostatin deficient
mice depends on gender and age. Importantly, large muscles in absence of
myostatin entirely depend on the presence of BMP signaling. Denervation of
muscle in myostatin mutant mice caused a strong muscle atrophy, which was
aggravated by the inhibition of BMP signaling. Therefore, the BMP pathway is a
fundamental hypertrophic signal in adult muscle and is dominant over myostatin
signaling. In conclusion, I found that BMP signaling controls satellite cell-
dependent growth of postnatal muscle and satellite cell-independent growth and
homeostasis of adult skeletal muscle.
de
dc.description.abstract
Wachstumsfaktoren der TGF-β-Superfamilie sind an allen Phasen der pränatalen
Myogenese beteiligt und sind zur Erhaltung der Muskelmasse im adulten Alter
erforderlich. Morphogenetische Proteine des Knochens (bone morphogenetic
proteins - BMPs) sind als Mitglieder der TGF-β-Subfamilie wichtige Signale,
die die embryonale und fötale Entwicklung der Muskulatur regulieren. Die
vorliegende Arbeit untersucht die Rolle der BMP-Signalkaskade in den
Stammzellen des postnatalen Muskels, den sogenannten Satellitenzellen. Diese
Zellen sind für das Wachstum der Skelettmuskulatur im frühen postnatalen Alter
verantwortlich. Ihre Aktivierung, Proliferation, Selbsterneuerung und
Differenzierung wird durch Signalmoleküle gesteuert. Ich konnte zeigen, dass
die BMPs sowohl Satellitenzell-abhängiges Wachstum in postnatalen Fasern als
auch die Generierung von neuen Satellitenzellen regulieren. Ich beobachtete,
dass die Vorläuferzellen der Myogenese nach der Blockade des BMP-Signalweges
in den Ruhezustand versetzt wurden und den Prozess der Differenzierung nicht
einleiten konnten. Allerdings genügte die Zugabe von BMP4, um das Myogenese-
Programm zu reaktivieren. Der BMP-Signalweg wirkt nicht nur ausschliesslich
auf Satellitenzell-abhängiges Wachstum der Muskelfasern, sondern beeinflußt
die Muskelgröße auch durch einen Satellitenzell-unabhängigen Mechanismus. Ich
stellte fest, dass BMPs hypertroph wirkten und vor Muskelatrophie schützten,
die durch Denervierung induziert wurde. Unter solchen Bedingungen hemmen BMP-
Signale die Expression der E3-Ubiquitin-Ligase Fbxo30. Im weiteren analysierte
ich die Interaktion zwischen den Signalkaskaden von Myostatin und BMP.
Myostatin ist ebenfalls ein Mitglied der TGF-β-Superfamilie, das jedoch andere
Rezeptoren bindet als BMPs. Mäuse mit Myostatinmutation haben sehr große
Muskeln, und die Arbeit von anderen Gruppen zeigten, dass Myostatin bei der
Regulierung der Muskelmasse im erwachsenen Alter in einer Satellitenzell-
unabhängigen Weise agiert. Ich konnte zeigen, dass die Muskelfunktion bei
Myostatin-defizienten Mäusen von Geschlecht und Alter abhängt. In Abwesenheit
von Myostatin wird die Muskelhypertrophie komplett durch den BMPSignalwirkung
getragen. Denervierung von Muskeln bei Myostatin-defizienten Mäusen führte zu
einer starken Muskelatrophie, die durch Hemmung der BMPSignalkaskade verstärkt
wurde. Der BMP-Signalweg ist daher ein essentielles hypertrophes Signal im
erwachsenen Muskel und dominiert die Myostatin-Signalkaskade. Zusammenfassend
konnte ich zeigen, dass der BMP-Signalweg ein Satellitenzellabhängiges und
-unabhängiges Muskelwachstum steuert, als auch die Erhaltung der
Skelettmuskulatur im Adulten kontrolliert.
de
dc.format.extent
XI, 211 Seiten
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
skeletal muscle
dc.subject
satellite cell
dc.subject
muscle hypertrophy
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie
dc.title
Skeletal muscle growth and maintenance depend on BMP signaling
dc.contributor.contact
schirwis@gmail.com
dc.contributor.inspector
Dr. Helge Amthor
dc.contributor.inspector
Dr. David Sassoon
dc.contributor.inspector
Dr. Jessica Kopf
dc.contributor.firstReferee
Dr. Simone Spuler
dc.contributor.furtherReferee
Dr. Athanassia Sotiropoulos
dc.contributor.furtherReferee
Dr. Celine Colnot
dc.contributor.furtherReferee
Dr. Petra Knaus
dc.date.accepted
2014-03-21
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000104182-4
dc.title.translated
BMP-Signalweg steuert das Wachstum und die Erhaltung der Skelettmuskulatur
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000104182
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000021040
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access