Regulation und Funktion der Subtilisin/Kexin-ähnlichen Proprotein Convertasen Furin und PC5 in kardio-vaskulären Zellen

Abstract

Atherosklerose ist eine chronisch-inflammatorische Erkrankung, die charakterisiert ist durch die Akkumulation von Lipiden, glatten Gefäßmuskelzellen und mononuklearen Zellen in der Gefäßwand. Diese Prozesse werden gesteuert durch Wachstumsfaktoren, Chemokine und Adhäsionsmoleküle, die in der Regel als Vorläuferproteine synthetisiert werden. Diese werden durch limitierte endoproteolytische Spaltung aktiviert, was die Anwesenheit von entsprechenden Subtilisin/Kexin-ähnlichen Proprotein Convertasen (PCs) voraussetzt. Die PC-Isoenzyme Furin und PC5 finden sich in humanen atherosklerotischen Läsionen und werden nach Ballon-Verletzung im Tiermodell induziert. In vitro regulieren sie die Funktion und Signaltransduktion von glatten Gefäßmuskelzellen und Makrophagen durch die Aktivierung von Pro-α-Integrinen und/oder Pro-Membran-Typ Matrix Metalloproteinasen. Integrine verbinden das Zytoskelett mit der extrazellulären Matrix und sind an der bi- direktionalen Signaltransduktion beteiligt. Matrix Metalloproteinasen sind die wichtigsten Matrix-abbauenden Enzyme. Integrine und Matrix Metalloproteinasen sind notwendig für die Migration von Zellen in die Neointima. Darüber hinaus kann der Abbau der extrazellulären Matrix durch Matrix Metalloproteinasen die Plaqueruptur begünstigen. Diese in vitro and in vivo Daten zeigen, dass Furin und PC5 Schlüsselregulatoren für Initiation, Progression und Komplikationen der Atherosklerose sind.

Atherosclerosis is a progressive inflammatory disease, characterized by the accumulation of lipids, vascular smooth muscle cells and mononuclear cells in the vessel wall. Cellular processes involved are directed by growth factors, chemokines and adhesion molecules, most of which are synthesized as percursor proteins. Their maturation to biologically active products involves limited endproteolytic cleavage, which typically requires the presence of suitable subtilisin/kexin-like proprotein convertases (PCs). The PC-isozymes furin and PC5 are expressed in human atherosclerotic lesions and are upregulated following vascular injury in animal models. In vitro, these PCs can regulate vascular smooth muscle cell and macrophage functions as well as signaling events, via activation of pro-α-integrins and/or pro-membrane-type matrix metalloproteinases. Integrins link the cytoskeleton with the extracellular matrix and mediate bi-directional signaling, whereas matrix metalloproteinases are the major matrix-degrading enzymes. Both, integrins and matrix metalloproteinases are required for cell recruitment to the neointima. Furthermore, cleavage of extracellular matrix molecules by matrix metalloproteinases potentially promotes plaque rupture. Based on these in vitro and in vivo findings, furin and PC5 are key regulators in the initiation, progression and complications of atherosclerosis.