Evaluierung von Prognosemarkern und Untersuchung neuer zielgerichteter Therapiemodelle im biliopankreatischen Karzinom

Abstract

Aufgrund der weiterhin unzufriedenstellenden Prognose von Patienten mit Karzinomen des biliopankreatischen Systems ist die Suche nach Möglichkeiten zur „Outcome“-Verbesserung essentiell. Durch die Identifikation von Hochrisikopatienten sowie Patienten mit besonders günstiger Prognose wird eine inidividualisierte Therapie mit Reduzierung der Risiken für den Patienten möglich. Der Suche nach verlässlichen prädiktiven Parametern kommt daher in diesem Kontext eine große Bedeutung zu. In den vorliegenden Arbeiten konnten unterschiedliche prognostische Marker basierend auf klinischen und zellbiologischen Untersuchungen identifiziert und daraus resultierende mögliche Therapieoptionen aufgezeigt werden. Bei der Abschätzung des Patientenüberlebens sollte der Einfluss des operativen Eingriffes an sich dabei nicht vernachlässigt werden. In der vorgelegten Studie zum Einfluss der postoperativen Komplikationen auf das Langzeitüberleben von Patienten mit Pankreaskarzinom konnte deutlich gezeigt werden, dass das Auftreten schwerwiegender Komplikationen, selbst wenn diese nicht unmittelbar zum Tod des Patienten führen, ein hochsignifikanter und unabhängiger Parameter für das Langzeitüberleben ist, welches in der prädiktiven Wertigkeit der Mehrheit der standardmäßig erhobenen histopathologischen Parameter überlegen erscheint. Das Risiko, welches durch die Operation an sich eingegangen wird, sollte daher unbedingt minimiert und bei Therapieentscheidungen berücksichtigt werden. Weiterhin konnten die vorliegenden Arbeiten zur DNA-Ploidie den DNA-Index als ebenfalls hochsignifikanten prädiktiven Parameter sowohl für das Pankreas- als auch für das intrahepatische Gallengangskarzinom bestätigen. In beiden Studien gelang durch die Bestimmung des DNA-Index die Identifikation von Hochrisikopatienten, was im Rahmen von Therapieentscheidungen von großer Wichtigkeit sein könnte. Bestärkt wird diese Theorie zudem durch die Tatsache, dass in beiden Fällen der DNA-Index bereits präoperativ aus einer Tumorprobe ermittelt werden kann. Die präoperative Abschätzung der Tumorbiologie könnte daher auch bei der Entscheidung über ein operatives Vorgehen mit den damit verbundenen Risiken mitberücksichtigt werden. Auf der Suche nach verbesserten therapeutischen Möglichkeiten ist neben der validen Prädiktion auch die Analyse spezifischer intrazellulärer Signaltransduktionswege, welche bei der Karzinogenese verschiedener Tumoren eine Rolle spielen, von großer Bedeutung. Der Hedgehog-Signalweg wurde in den dargelegten Studien sowohl für das Pankreas- als auch für das Gallengangskarzinom beleuchtet. Es zeigte sich eine Aktivierung des Signalwegs bei relevanten Subpopulationen der jeweiligen Gruppe. Durch in vitro und in vivo Versuche konnte zudem gezeigt werden, dass eine Inhibition des Signalwegs mittels natürlich vorkommender oder synthetischer Antagonisten möglich ist und zum verringerten Zell- bzw. Tumorwachstum führt. Obwohl die komplexen Zusammenhänge der Signalwege durch die vorliegenden Studien nicht abschließend geklärt werden können, kann der Schluss gezogen werden, dass ein Eingreifen in den Hh-Signalweg bei Karzinomen des biliopankreatischen Systems möglich ist und dadurch gegebenenfalls ein möglicher Ansatzpunkt für therapeutische Alternativen entstehen kann. Weitere Studien zum Verständnis der komplexen Signalwege sind dafür allerdings notwendig. Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Arbeiten verlässliche sowohl auf klinischen als auch auf zellbiologischen Untersuchungen basierende prädiktive Marker, welche in der Entscheidung über die Therapie von Patienten mit biliopankreatischem Karzinom mit einbezogen werden sollten. Mögliche therapeutische Konsequenzen hieraus sind theoretisch möglich, wobei die Auswirkungen einer validen Prädiktion auf das Patientenoutcome erst noch in weiteren Studien analysiert werden muss. Zudem unterstreichen die gezeigten Studien die Rolle des Hedgehog-Signalwegs bei der Karzinogenese des biliopankreatischen Karzinoms und lassen weitere Untersuchungen zu einer zielgerichteten Therapie sinnvoll erscheinen.

Due to the devastating prognosis of patients suffering from biliopancreatic cancer valid prognostic factors identifying high-risk patients are urgently needed. Furthermore targeted therapy concepts may represent a potential chance for those patients. In this work the prognostic value of postoperative complications after pancreatic surgery was evaluated. It could be shown that the occurrence of severe postoperative complications is an independent prognostic marker which is superior to most histopathological factors. Moreover, we identified the DNA index as a sufficient predictive parameter in bile duct and pancreatic cancer. In the last part of this work the role of the Hedgehog pathway in pancreatic and intrahepatic bile duct cancer was analyzed. An activation of the pathway could be detected in at least a subpopulation of both entities. In vivo and in vitro experiments were performed to show that an inhibition of the pathway using small molecule Hedgehog antagonists is possible and might lead to a decrease of tumor growth in a xenograft mouse model. To sum up, this work assesses innovative prognostic factors in biliopancreatic cancer and identifies the Hedgehog pathway as a potential treatment target. New treatment concepts may evolve from these results in patients suffering from pancreatic and bile duct cancer.