Promoting deep brain stimulation as a therapeutic alternative for treatment- resistant psychiatric disorders: an animal experimental study

Abstract

Currently available treatment methods for major depression (MD) and schizophrenia (SZ) yield unsatisfactory results and as a consequence, a considerable portion of patients remains therapy- resistant. Conceptualization of psychiatric disorders as representations of dysfunctional neural networks has led to investigating new causal therapeutic interventions such as deep brain stimulation (DBS), an approach that has been granted a humanitarian device exemption for severe obsessive-compulsive disorder and is tested for MD and SZ. Despite initial promising findings, recent trials for antidepressant DBS showed no efficacy warranting further research, including preclinical studies, to improve DBS settings. This thesis aimed to elucidate optimal DBS targets and parameters on anti-depressant efficacy and to test a preventive approach of DBS application in the context of SZ using valid rat models of both dysfunctions: i) Chronic- intermittent and chronic-continuous bilateral high-frequency DBS to different depression- associated brain regions were applied in the Flinders Sensitive Line rat model of MD and behavioral effects were assessed with a variety of tests. The intracranial self-stimulation paradigm was used to investigate neurobiological circuits mediating anti- depressant DBS effects. Results show symptom-specific anti-depressant effects with chronic-intermittent DBS to the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) and medial forebrain bundle (MFB) being more efficient in reducing depression- like behavior than nucleus accumbens-DBS. Effects could not be enhanced using prolonged DBS protocols. Anti-depressant responses of both areas seem to be mediated by different circuits as MFB- but not vmPFC-DBS was shown to interact with the reward system. ii) chronic-continuous vmPFC-DBS was applied prior to symptom manifestation to maternally immune stimulated rats constituting a neurodevelopmental SZ-model. The effects on behavioral and neurobiological SZ- associated deficits were tested in adulthood. Results show early neuromodulation to prevent behavioral SZ-like abnormalities in adulthood. In both models, effects of vmPFC-DBS on neurotransmission in pathology-relevant brain areas were tested and revealed pathology-specific normalization of disturbances in the serotonergic and dopaminergic systems. Findings of symptom- and target-specific anti-depressant DBS effects are of potential translational relevance suggesting that stimulation targets in the clinic should be selected on an individual basis considering the patient's symptom profile. They further indicate that continuous stimulation is not necessarily favorable to intermittent DBS protocols, pointing towards the usefulness of more temporally and spatially adaptive forms of DBS. The capacity of DBS to prevent SZ-like behavioral and neurobiological disruptions calls for research into non-invasive forms of neuromodulation to interfere with disease progression in high-risk indiviuals.

Derzeit verfügbare Therapiemethoden der Depression (MD) und Schizophrenie (SZ) liefern unzureichenden Behandlungserfolg, weshalb ein beträchtlicher Anteil der Patienten therapieresistent bleibt. Die Auffassung psychiatrischer Störungen als Ausdruck dysfunktionaler neuraler Netzwerke führte zur Erforschung kausaltherapeutischer Methoden wie der tiefen Hirnstimulation (THS), die eine „humanitarian device exemption“ für die Therapie schwerer Zwangsstörung erhielt und für MD und SZ getestet wird. Trotz früherer positiver Resultate zeigten neuere Studien zu antidepressiver THS keine Effektivität. Daher sind weitere, vor allem präklinische, Studien zur Verbesserung der THS-Applikation nötig. Ziel dieser Arbeit war die Erforschung optimaler antidepressiver THS-Areale und -Parameter und die Untersuchung eines präventiven THS-Ansatzes im Kontext der SZ. Dafür wurden zwei valide Rattenmodelle beider Störungen verwendet. i) Im Flinders Sensitive Line Modell der Depression wurden Effekte chronisch- intermittierender und chronisch-kontinuierlicher THS verschiedener Areale auf depressionsähnliches Verhalten untersucht. Im Paradigma der intrakraniellen Selbststimulation wurden neurale Schaltkreise untersucht, die dem antidepressiven THS-Effekt zugrundeliegen. Resultate zeigen symptomspezifische Effekte und THS des ventromedialen präfrontalen Kortex (vmPFC) und des medialen Vorderhirnbündels (MFB) reduzieren MD-ähnliches Verhalten effektiver, als nucleus accumbens-THS. Effekte konnten durch verlängerte THS- Protokolle nicht gesteigert werden. Antidepressive Effekte beider Areale scheinen durch unterschiedliche Schaltkreise vermittelt zu werden, da MFB-THS, aber nicht vmPFC-THS mit dem Belohnungssystem interagiert. ii) Kontinuierliche vmPFC-THS wurde im prä-symptomatischen Stadium des maternalen Immunstimulationsmodells (MIS) der SZ angewandt. Resultate zeigen, dass frühe Neuromodulation SZ-ähnliche Verhaltens- und neurobiologische Abnormalitäten im Erwachsenenalter verhindert. In beiden Modellen wurden Effekte der vmPFC- THS auf Neurotransmission in relevanten Regionen untersucht und Normalisierungen pathologiespezifischer Störungen des Dopamin- und Serotoninsystems festgestellt. Regions- und symptomspezifische antidepressive Effekte der THS haben potentielle translationale Relevanz und suggerieren, dass THS-Areale unter Berücksichtigung des individuellen Symptomprofils ausgewählt werden sollten. Auch legen sie nahe, dass kontinuierliche der intermittierenden THS nicht überlegen ist, was auf die Nützlichkeit von zeitlich und räumlich angepassteren THS- Formen hindeutet. Die Fähigkeit der THS, SZ-ähnlichen Verhaltens- und neurobiologischen Abnormalitäten vorzubeugen, fordert die Erforschung nicht-invasiver Verfahren der Neuromodulation, um das Fortschreiten der Krankheit in Risikopatienten zu verhindern.