Pharmacometric modelling of processes in the haematopoietic system and blood: Leukocyte progenitor proliferation and maturation in vitro and in cancer patients and erythrocyte ageing in diabetic patients

Abstract

The objective of this thesis was to contribute to the understanding and characterisation of proliferation, maturation and ageing processes of haematopoietic progenitor and blood cells applying the population pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) approach. Impairment and damage of proliferation and maturation of leukocyte progenitor cells in the bone marrow was investigated based on data from a clinical investigation in patients receiving a combination high-dose chemotherapy (HDCT) regimen comprising an autologuous stem cell rescue (ASCR). In Project 1, population PK models for carboplatin, etoposide and thiotepa were developed and individual PK parameter estimates for each drug were utilised to serve as input into a previously published semi-mechanistic population PK/PD model for myelosuppression[138]. This model was adjusted and further extended to account for the special setting of HDCT (Project 2). The implementation of the drugs’ effects and possible drug-drug interactions were explored and the ASCR was integrated into the model. Additionally, concomitant medication influencing the time course of leukopenia was taken into account to describe all observed phases, i.e. an initial increase in leukocyte concentrations most probably attributed to the administration of dexamethasone, followed by a steep decrease caused by the high doses of the cytotoxic drugs and a fast recovery with a pronounced rebound due to ASCR and additional administration of granulocyte colony- stimulating factor. Based on the final PK/PD model, simulations were conducted (Project 3) to investigate the optimal day for the performance of the ASCR with respect to nadir and time below (at least) grade 3 leukopenia, as both are associated with the development of serious infections. The simulations showed that not only the day on which the ASCR was performed but also the amount of retransfused CD34+ cells influenced both parameters. Recommendations for planning of the myelosupportive treatment were derived. The drug effect was further explored in Project 4, in which different PD models for the description of data from an in vitro cytotoxicity assay were investigated. Furthermore, a model for myelosuppression which enabled the estimation of EC50 values from clinical data that were comparable to those obtained from in vitro assays was proposed. This model might prove useful when, in return, in vitro data is used to predict myelosuppression in patients. In Project 5, an existing lifespan model186 for the description of glycated haemoglobin (HbA1c), a long-term biomarker in diabetes mellitus type 2 patients, which incorporates the ageing process of erythrocytes, was extended to describe the influence of a new drug on fasting and postprandial plasma glucose. All developed semi-mechanistic models contributed to the deeper understanding of (patho-) physiological processes involved in cell proliferation and maturation as well as the characterisation of the systems of leukopoiesis, erythrocyte ageing and HbA1c formation. In future, the models can be used to scientifically interpret clinical results, guide the planning of clinical studies and improve existing and future therapy regimens in the indications of oncology and diabetes mellitus type 2.

Ziel dieser Arbeit war, unter Verwendung des populationsbasierten pharmakokinetischen/ pharmakodynamischen (PK/PD) Modellierungsansatzes zu einem tieferen Verständnis und der besseren Charakterisierung von Proliferations-, Reifungs- und Alterungsprozessen verschiedener Blutzelllinien beizutragen. Basierend auf Daten, die im Rahmen einer klinischen Untersuchung “Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender autologer Stammzellretransfusion in Hodentumorpatienten” erhoben wurden, wurde die Beeinträchtigung und Schädigung der Zellproliferation und -reifung von hämatopoietischen Vorläuferzellen aus dem Knochenmark untersucht. Hierfür wurden in Projekt 1 PK Modelle für die Beschreibung der Plasmakonzentrationen von Carboplatin, Etoposid und Thiotepa entwickelt, individuelle pharmakokinetische Parameter geschätzt und diese in ein PK/PD Modell zur Beschreibung der Myelosuppression nach einer Chemotherapie[138] implementiert. Dieses Modell wurde dahingehend erweitert, dass es der besonderen Situation eines Hochdosis- Chemotherapieregimes gerecht wurde (Projekt 2). Verschiedene Möglichkeiten der Implementierung der Arzneistoffeffekte auf die proliferierenden Zellen im Knochenmark und eine mögliche Interaktion der Arzneistoffe wurden untersucht und der Prozess der autologen Retransfusion von Stammzellen erfolgreich in das Modell integriert. Des Weiteren wurde der Einfluss der verabreichten Komedikation auf den Verlauf der Leukopenie untersucht und gegebenenfalls im Modell berücksichtigt. Der typische Verlauf der Leukopenie in der untersuchten Population war durch einen initialen Anstieg der Leukozytenkonzentrationen, der wahrscheinlich auf die Applikation von Dexamethason zurückzuführen war, gekennzeichnet. Daran anschließend war ein steiler Abfall der Leukozytenkonzentration zu beobachten, welcher auf die hohe Dosis der Arzneistoffe zurückzuführen war, gefolgt von einer schnellen Erholung hin zu physiologischen Leukozytenkonzentrationen. Diese war gekennzeichnet durch ein deutliches Überschießen der Leukozytenkonzentrationen auf Grund eines Rebound- Effekts der u.a. in der autologen Stammzellretransfusion und der Applikation von Granulozyten Kolonie stimulierendem Faktor begründet war. Basierend auf dem finalen PK/PD Modell wurden Simulationen durchgeführt, mittels derer der bestmögliche Tag für die Durchführung der autologen Stammzellretransfusion untersucht wurde (Projekt 3). Für die Bewertung wurden der Nadir und die Dauer einer Leukopenie (mindestens) dritten Grades herangezogen, da beide mit dem Auftreten von schwerwiegenden Infektionen in Zusammenhang stehen. Die Simulationen zeigten, dass nicht nur der Tag an dem die Retransfusion stattfand, sondern auch die Anzahl an retransfundierten CD34+ Zellen einen Einfluss auf den Nadir und die Dauer der Leukopenie hatten und beide bei der Planung der Durchführung einer autologen Stammzellretransfusion berücksichtigt werden sollten. Der Effekt von zytotoxischen Wirkstoffen auf das Überleben von peripheren Mononukleären Zellen wurde in Projekt 4 anhand von In-vitro Daten charakterisiert. Hierfür wurden verschiedene PD Modelle für die Beschreibung des zytotoxischen Effekts untersucht. In einem weiteren Teilprojekt wurde ein Modell für die Abschätzung von EC50 Werten, basierend auf Neutrophilenkonzentrationen entwickelt, die im Rahmen einer klinischen Studie in Krebspatienten erhoben wurden. Dieses Modell ermöglichte die Abschätzung von EC50 Werten, die vergleichbar mit denen aus In-vitro Assays waren. Künftig könnte dieses Modell dazu genutzt werden, den Verlauf einer Myelosuppression in Patienten basierend auf In-vitro Daten vorherzusagen. In Projekt 5 wurde ein Modell zur Beschreibung von glykiertem Hämoglobin (HbA1c) in Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2186 untersucht, welches die Abschätzung der Lebensdauer von Erythrozyten in der Zirkulation ermöglicht. Das Modell wurde dahingehend erweitert, dass der Einfluss eines neuen Arzneistoffs auf Nüchtern und Postprandiale Glukosekonzentrationen im Plasma und deren Beitrag zur Inhibition der Bildung von HbA1c beschrieben werden konnte. Die Entwicklung der semi-mechanistischen Modelle konnte zu einem tieferen Verständnis von (patho-)physiologischen Vorgängen, die in der Zellproliferation und -reifung eine Rolle spielen, sowie zur Beschreibung der Lebensdauer von Zellen in der Zirkulation beitragen und die physiologischen Vorgänge der Leukopoiese unter Hochdosis-Chemotherapie und der HbA1c-Bildung beschreiben. Die entwickelten Modelle können dazu beitragen, Ergebnisse klinischer Studien oder Messungen aus dem klinischen Alltag wissenschaftlich zu interpretieren, die Planung von klinischen Studien zu unterstützen und bereits bestehende oder künftige Therapieregime sowohl in der Hochdosis-Chemotherapie als auch in der Therapie von Diabetes mellitus Typ 2 zu verbessern.