Pathomechanismen und Präventionsstrategien Chemotherapie induzierter Neuropathien

Abstract

Das Verständnis molekularer Mechanismen in der Pathogenese der Chemotherapie induzierten Neuropathien (CIPN) stellt die Grundvoraussetzung für die Entwicklung therapeutischer und präventiver Interventionen mit dem Ziel der klinischen Translation dar. Im Rahmen der hier vorgestellten Arbeiten konnten für die Substanzen Paclitaxel und Salinomycin Veränderungen der intrazellulären Ca2+ Homöostase, gefolgt von einer Ca2+ abhängigen Proteasen und Caspasen Aktivierung in neuronalen Zellen nachgewiesen werden. Den Veränderungen der intrazellulären Ca2+ Homöostase liegt dabei kein singulärer Mechanismus zugrunde, vielmehr konvergieren verschiedene auslösende Faktoren auf einen gemeinsamen Effektormechanismus. Zur weiteren Untersuchung pathophysiologischer Prozesse aber auch zur Entwicklung zielgerichteter Therapie- bzw. Präventionsstrategien scheinen Mausmodelle mit dem C57Bl/6 Hintergrund geeignet. Wir etablierten in eigenen Arbeiten für Paclitaxel, Cis- Platin, Bortezomib, Vincristin und Salinomycin CIPN Modelle mit diesem Mausstamm und charakterisierten Veränderungen in den Endpunkten Verhalten, Neurophysiologie und Histologie. Dabei konnte auch die Eignung der semiautomatischen Ganganalyse zur Beurteilung sensibler Neuropathien im Mausmodell nachgewiesen werden. Auf diesen Vorarbeiten aufbauend wurde für Salinomycin im Mausmodell eine neue zielgerichtete prophylaktische Therapiestrategie bei erhaltener zytostatischer Wirkung entwickelt. Publizierte Studien zu Tiermodellen der Paclitaxel induzierten Neuropathie legen auch für diese Substanz spezifische Präventionsmöglichkeiten durch Verhinderung einer intrazellulären Ca2+-Dyshomöostase nahe. Zusammenfassend verdichten sich die Hinweise, dass zelluläre Ca2+ Signale, bzw. daran beteiligte Proteine, einen wichtigen molekularen Ansatzpunkt zur spezifischen Prävention Zytostatika induzierter neurotoxischer Nebenwirkungen darstellen.

It is essential to elucidate the molecular mechanisms underlying the pathogenesis of chemotherapy-induced neuropathies (CIPN) in order to develop novel therapeutic as well as preventive interventions. Here were present evidence, that the chemotherapeutic drugs paclitaxel and salinomycin induce alterations of the intracellular Ca2+ homeostasis in neuronal cells, followed by a Ca2+ dependent activation of proteases and caspases. Observed alterations in the intracellular Ca2+ homeostasis are not mediated by a singular mechanism, however differential molecular mechanisms converge on a common effector pathway. To further investigate pathophysiological processes, but also to facilitate the development of targeted therapies respective prevention strategies, mouse models with the genetic C57Bl/6 background present a useful tool. We established animal models in this mouse strain for CIPN induced by paclitaxel, cisplatin, bortezomib, vincristine and salinomycin therapy and evaluated changes in the endpoints behavior, neurophysiology and histology. Furthermore, we were able to demonstrate the utility of semi-automatic gait analysis to assess sensory neuropathy in mice. Based on these findings, we developed a new targeted prophylactic strategy to prevent salinomycin-induced neuropathy, while preserving cytostatic activity. Published data on animal models of paclitaxel-induced neuropathy suggest that paclitaxel-induced neuropathy too can be prevented by specific inhibition of alterations in intracellular Ca2+ signling. In summary, there is increasing evidence, that Ca2+ signaling pathways present an important molecular target for specific prevention of neurotoxicity induced by cytostatic chemotherapy.