Wirkung chronischer Behandlung mit Citalopram in einem Schlaganfallmodell der Maus

Abstract

Der ischämische Schlaganfall kann zu einer Reihe neuropsychiatrischer Folgeerkrankungen führen. Als mögliches Korrelat hierfür konnte in einer vorausgegangenen Studie bei nach 30. min Okklusion der linken Arterie cerebri media (lMCAo) ein gesteigertes angstähnliches Verhalten nachgewiesen werden (Winter et al. 2005). In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung einer chronischen Behandlung mit dem SSRI Citalopram 7 Tage nach der cerebralen Ischämie auf die Neurotransmitterkonzentrationen in einem Teil der Basalganglien und Teilen des limbischen Systems untersucht. Ziel dieser Studie war es, einerseits Informationen über den Effekt einer chronischen Behandlung mit Citalopram in der untersuchten Hirnregionen und andererseits weitere Hinweise in Hinblick auf die anxiolytischen Wirkweise des Medikamentes zu gewinnen. Vierzig129/SV Wildtyp Mäuse wurden einer 30 min lMCAo oder einer Schein Operation (sham) unterzogen. Sieben Tage später wurden die beiden Gruppen in jeweils zwei weitere Gruppen unterteilt und mit Citalopram oder NaCl über 12 Wochen behandelt. Die Gewebekonzentrationen von 5-HT, 5-HIAA, NA, DA, DOPAC und HVA wurden mittels HPLC in Striatum, Hippocampus, Hypothalamus, Amygdala / Piriformcortex, Frontalcortex und Parietalcortex der rechten und linken Hemisphäre bestimmt. Ergebnisse: 1\. Als Folge der Ischämie konnte bei den lMCAo Tieren im Vergleich zu den sham operierten Tieren eine Steigerung der 5-HT- sowie ein Abfall der DA Konzentration nachgewiesen werden. Außerhalb des linken Striatums konnte ein Abfall der 5-HT Konzentrationen im linken Parietalcortex sowie Steigerung der NA Konzentration im rechten Frontalkortex gemessen werden. Dementsprechend werden durch die Ischämie neben dem Striatum auch extrafokal weitere Hirnregionen und die sie innervierenden Neurotransmittersysteme beeinflusst. 2\. Die chronische systemische Behandlung mit Citalopram zeigte einen regional stark unterschiedlichen Einfluss auf das serotonerge System in den untersuchten Hirnregionen. Ausgeprägte Veränderungen der 5-HT und insbesondere der 5-HIAA Konzentrationen finden im Striatum, Hippocampus und Hypothalamus und im Frontalcortex statt. 3\. Die chronische Behandlung mit Citalopram führt zu einer Erhöhung des DA Gehalts ausschließlich im linken Striatum. Dies ist ein weiterer Hinweis für eine Beteiligung des dopaminergen Systems in der Wirkung der SSRI. Die Beschränkung der Wirkung auf das linke Striatum deutet auf eine unterschiedliche Funktion beider Hemisphären bzw. des linken und rechten nigrostriatalen Systems hin. 4\. Citalopram vermittelte eine neuroprotektive Wirkung auf die dopaminergen Neurone in der Substantia nigra, selbst wenn die chronische Behandlung erst 7 Tage nach lMCAo begonnen wurde. Wichtige Teilschritte der zugrunde liegenden Mechanismen könnten aus 5-HT1A Rezeptor Stimulation, einer veränderten Expression neurotrophischer Faktoren wie BDNF und einer erhöhte Expression von Bcl-2 bestehen.

Ischaemic stroke can lead to number of subsequent neuro – psychiatric disorders. As a potential correlate an elevated anxiety –like behaviour was shown in mice after a 30 min middle cerebral artery occlusion (lMCAo) (Winter et al. 2005). In this paper the effect of a chronic treatment with the SSRI Citalopram starting 7 days after the ischemia on the concentration of neurotransmitters in the basal ganglia and the limbic system was investigated . The aim of this study was to investigate the effect of a chronic citalopram treatment in these brain areas and to obtain more information about the anxiolytic effect of the drug. Forty 129/SV wildtype mice were subjected to either lMCAo or a sham operation. Seven days later both groups were redivided again an treated with citalopram or NaCl for 12 weeks. The tissue concentrations of 5-HT, 5-HIAA, NA, DA, DOPAC und HVA were determined with HPLC in the striatum, hippocampus, hypothalamus, amygdala / piriformcortex, frontal cortex and parietal cortex of the left and right hemisphere. Results: 1\. lMCAo led to an increase of 5-HT and a decrease of DA concentration in the left striatum of the mice in comparison to sham operated animals. Outside of the left striatum a decrease of 5-HT in the left parietal cortex and an increase of NA concentration in the right frontal could be demonstrated. Accordingly the ishaemia influences beyond the striatum other brain areas and their innervating neurotransmitter systems. 2\. The chronic treatment with Citalopram had a very distinct effect on the sertonergic system in the investigated brain-areas. Pronounced changes of the 5-HT and especially the 5-HIAA concentrations could be shown in the striatum, hippocampus, hypothalamus and the frontal cortex. 3\. The chronic treatment with Citalopram led to an increase of the DA concentrations exclusively in the left striatum. This result is a further hint of the involvement of the dopaminergic system in the effect of SSRI. The limitation of this effect on the left striatum suggests a different function of the left and right hemispheric nigrostriatal systems. 4\. Citalopram had a neuroprotective effect on the dopaminergic neurons in the substantia nigra, even though the chronic treatment was started 7 days after lMCAo. Important sub steps that underlie the neuroprotective mechanism could consist in the stimulation of 5-HT1A receptors, a changed expression of neurotrophic factors like BDNF and an elevated expression of Bcl-2.