dc.contributor.author
Zhai, Xuezhen
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:57:24Z
dc.date.available
2014-08-04T12:47:37.648Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8673
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-12872
dc.description.abstract
Several parameters of the classical two-step desolvation technique including
the starting gelatin concentration, the precipitation time, the pH value, the
desolvation temperature and the desolvating agent were optimized. Ultrafine
GNPs were successfully produced by the modified two-step desolvation
technique. The preparation temperature can be lowered to 40◦C, which
facilitates the application of GNPs as carriers for proteins and peptides. The
in vitro characterization results showed that GNPs possess spherical
conformation with a mean particle size of 56 ± 4 nm. A good compatibility of
GNPs with different gels was observed, as the particle size and PI remained
stable after incorporation into a variety of gels over one month. The results
of the long term stability test indicated Euxyl® PE 9010 to be an optimal
preservative for GNPs based dermal formulations. Ultrafine GNPs were produced
by the modified two-step desolvation technique developed in the preceding
chapter while traditional GNPs were produced via the classical desolvation
method. Lysozyme loading was performed at different production steps of GNPs.
Limited increase in particle size was observed when drug loading was performed
at the second desolvation step or after formation of particles. Whereas for
both ultrafine and traditional GNPs, the first desolvation step was
demonstrated to be an inappropriate choice for drug loading as noticeable
increase in particle size was observed. The results of the in vitro
characterization demonstrated ultrafine GNPs to be a more promising delivery
system for dermal application of enzymes. Compared to traditional GNPs,
ultrafine GNPs possess smaller particle size, higher drug loading capacity,
faster drug release and preserved biological activity of lysozyme. A fast drug
release was observed when drug loading was performed after the formation of
GNPs, as lysozyme molecules were mainly adsorbed onto the particle surface. A
biphasic pattern of drug release was observed when drug loading was performed
prior to the formation of particles. The initial burst is due to desorption of
surface associated lysozyme and the prolonged release is due to the release of
lysozyme from particle matrix. The lower drug loading capacity and much slower
drug release of traditional GNPs are due to the large particle size and
smaller specific surface area compared to ultrafine GNPs. A novel concept was
introduced for the first time to transfer medium soluble actives into
nanocrystals for dermal application, utilizing the depot function of
nanocrystals. Caffeine nanocrystals were produced by both high pressure
homogenization and low energy pearl milling. Pronounced crystals growth was
observed due to supersaturation effects when applying high energy
homogenization technique. Caffeine nanocrystals with particle size of 660 nm
(optimal for hair follicle accumulation) or 250 nm (with high Cs and
dissolution velocity) were obtained by pearl milling generated by different
milling times. Several stabilizers were evaluated and Carbopol® 981 showed the
best stabilization effect. This is due to the steric effect caused by the
uncoiled acrylic acid molecules. Furthermore, Carbopol® 981 can protonate and
positively charge crystal surfaces. Thus electrical repulsion also contributes
to the stabilization of caffeine nanosuspension. A variety of water-ethanol
mixtures and ethanol-propylene glycol mixture were applied as dispersion
medium. The dispersed caffeine nanosuspension possessed better physical
stability with ethanol-propylene glycol in a ratio of 7:3 compared to the
water-ethanol dispersed ones due to the lower solubility of caffeine in the
medium and consequently reduced Ostwald ripening process.
de
dc.description.abstract
Mehrere Parameter der klassischen Zwei-Stufen-Desolvatisierungstechnik, wie
die Ausgangskonzentration der Gelatine, die Fällungszeit, der pH-Wert, die
Temperatur der Desolvatisierung und die Auswahl des Desolvatisierungsmittels
wurden variiert und optimiert um ultrafeine GNPs erfolgreich herzustellen. Die
Ergebnisse der in vitro Untersuchungen zeigten eine kugelförmige Form GNPs mit
einer mittleren Teilchengröße von 56 ± 4 nm. Nach Einarbeiten der GNPs in
verschiedene Gelgrundlagen blieben sowohl die Teilchengröße als auch der PdI
über einen Monat stabil, wodurch eine gute Kompatibilität der GNPs mit
verschiedenen Gelgrundlagen nachgewiesen werden konnte. Die Ergebnisse der
Studie zur Ermittlung der Langzeitstabilität zeigten, dass Euxyl® PE 9010 das
optimale Konservierungsmittel für GNP basierte dermale Formulierungen ist.
Ultrafeine GNPs wurden durch die modifizierte Zwei-Stufen-
Desolvatisierungstechnik, welche im vorhergehenden Kapitel entwickelt wurde,
produziert. Die traditionellen GNPs hingegen wurden unverändert über den
klassischen Weg hergestellt. Die Beladung mit dem Modellenzym Lysozym erfolgte
bei verschiedenen Produktionsschritten der GNPs. Eine geringe Zunahme der
Partikelgröße konnte dann beobachtet werden, wenn die Wirkstoffbeladung bei
dem zweiten Schritt der Desolvatisierung oder nach der Ausbildung der Partikel
erfolgte. Die Zugabe des Lysozyms im ersten Stritt der Desolvatisierung
dagegen zeigte sowohl bei der Zwei-Stufen-Desolvatisierungstechnik als auch
beim klassischen Produktionsverfahren der GNPs eine deutliche Zunahme der
Partikelgrößen und wurde folglich als ungeeigneter Zeitpunkt zur
Wirkstoffbeladung ermittelt. Die Ergebnisse der in vitro Charakterisierung
haben gezeigt, dass ultrafeine GNPs ein vielversprechendes Abgabesystem für
die dermale Anwendung von Enzymen ist. Im Vergleich zu herkömmlichen GNPs,
besitzen sie kleinere Partikelgrößen, eine höhere Beladbarkeit mit
Wirkstoffen, eine schnellere Wirkstofffreisetzung und die Möglichkeit der
Konservierung von biologisch aktivem Lysozym. Erstmals wurde ein Verfahren zur
Produktion von Nanokristallen mittellöslicher Wirkstoffe entwickelt und
angewandt um von der bekannten Depotwirkung der Nanokristalle zu profitieren.
Koffeinnanokristalle wurden sowohl durch die Hochdruckhomogenisation als auch
durch die Perlenmühle hergestellt. Bei der Produktion mittels
Hochdruckhomogenisation konnte aufgrund der hohen Energiezufuhr ein
Übersättigungseffekt beobachtet werden, einhergehend mit starkem Wachstum der
Kristalle. Mithilfe der Perlenmühle, ein Verfahren mit geringer Energiezufuhr,
konnten erfolgreich durch Variation der Mahlzeit Koffeinnanokristalle mit
Partikelgrößen von 660 nm (optimal für die Akkumulation in Haarfollikeln) oder
250 nm (mit höherer Sättigungskonzentration und Auflösungsgeschwindigkeit)
hergestellt werden. Mehrere Stabilisatoren wurden untersucht, wobei Carbopol®
981 den besten Stabilisierungseffekt zeigte. Die ungewundenen
Acrylsäuremoleküle sorgen für eine sterische Stabilisierung. Darüber hinaus
besitzt Carbopol® 981 die Fähigkeit zur Protonierung und bewirkt dadurch eine
positive Aufladung der Kristalloberflächen. Eine elektrische Abstoßung trägt
somit ebenfalls zur Stabilisierung der Suspension bei. Wasser-Ethanol
Mischungen in variierenden Volumenverhältnissen und ein Ethanol-propylenglykol
Gemisch wurden auf ihre Tauglichkeit als Dispersionsmedium untersucht. In
einem Gemisch aus Ethanol und Propylenglykol, in einem Volumenverhältnis von 3
zu 7, suspendierte Koffeinnanokristalle besaßen eine bessere physikalische
Stabilität als in einem Gemisch aus Wasser und Ethanol aufgrund der geringeren
Löslichkeit von Koffein im erstgenannten Medium und dadurch reduzierten
Ostwald Reifung.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Gelatin nanoparticles
dc.subject
Two-step desolvation
dc.subject
Caffeine nanocrystals
dc.subject
High pressure homogenization
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::600 Technik::600 Technik, Technologie
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::615 Pharmakologie, Therapeutik
dc.title
Gelatin nanoparticles & nanocrystals for dermal delivery
dc.contributor.contact
xuezhenzhai@hotmail.com
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Rainer H. Müller
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Cornelia M. Keck
dc.date.accepted
2014-02-10
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000097107-0
dc.title.translated
Gelatine-Nanopartikel & Nanokristalle für die dermale Anwendung
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000097107
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000015498
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access