Identification of novel genetic loci for non-syndromic autosomal recessive mental retardation and molecular genetic characterization of a causative GRIK2 mutation

Abstract

Non-syndromic mental retardation is still one of the most important and largely unresolved problems in genetic health care. Autosomal forms are far more common than X-linked ones, but in contrast to the latter, they are still largely unexplored. In this study, homozygosity mapping in 48 consanguineous Iranian families with nonsyndromic autosomal recessive mental retardation (NS- ARMR) made it possible to determine the chromosomal localization of at least 5 novel mental retardation loci (MRT4-8) for this condition. The data suggest that in the Iranian population NS-ARMR is very heterogeneous, and they argue against the existence of frequent gene defects that account for more than a few percent of the cases. Furthermore, this thesis describes a complex mutation in the ionotropic glutamate receptor 6 gene (GRIK2, GLUR6; [MIM 138244]) at the MRT6 locus, which cosegregates with mild to severe NS-ARMR in a large consanguineous Iranian family. The predicted gene product lacks the first ligand binding domain, the adjacent transmembrane domain and the putative pore-loop, suggesting a complete loss of function of the GLUR6 protein, which is supported by electrophysiological data. This finding provides the first proof that GLUR6 is indispensable for higher brain functions in man. It can be expected that future studies of this and other ionotropic kainate receptors will yield valuable contributions to understanding the pathophysiology of mental retardation, but also shed light on human brain function in general.

Unspezifische geistige Behinderung ist eine der nach wie vor wichtigsten und weitgehend ungelösten Herausforderungen für das Gesundheitswesen einer Gesellschaft. Autosomal vererbte Formen sind dabei häufiger als X-chromosomal vererbte Formen, aber im Gegensatz zu letzeren sind erstere noch nahezu unerforscht. In der vorliegenden Studie wurde Homozygotiekartierung in 48 konsanguinen iranischen Familien mit unspezifischer autosomal rezessiv vererbter mentaler Retardierung (NS-ARMR) durchgeführt, was die Identifizierung von fünf neuen Loci (MRT4-8) für diese Behinderung ermöglichte. Die Daten legen nahe, dass NS-ARMR in der iranischen Bevölkerung sehr heterogen ist und stellen damit die Existenz von häufigen ursächlichen Gendefekten die in mehr als einem geringen Prozentsatz der NS-ARMR Fälle auftreten in Frage. Darüber hinaus wird über eine komplexe Mutation im GRIK2 (GLUR6; [MIM 138244]) Gen berichtet. GRIK2 kodiert für den ionotropen Glutamatrezeptor 6 und liegt im MRT6 Locus, welcher in einer großen iranischen Familie mit leichter bis mittelschwerer geistiger Behinderung kosegregiert. Dem theoretisch zu erwartenden Produkt des defekten Gens fehlen die erste Ligandenbindungsdomäne, der daran anschließende membranständige Teil, sowie die mutmaßlich an der Porenbildung beteiligte Molekülschleife. Dies legt einen vollständigen Funktionsverlust des Proteins nahe, was durch die Ergebnisse elektrophysiologischer Experimente im Rahmen der vorliegenden Arbeit unterstützt wird. Damit liefert diese Arbeit einen ersten Beweis dafür, dass dem Glutamatrezeptor 6 eine fundamentale Bedeutung für höhere Hirnfunktionen des Menschen zukommt. Es ist zu erwarten, dass weitergehende Untersuchungen dieses und anderer ionotroper Kainatrezeptoren in der Zukunft neue wertvolle Beiträge zum besseren Verständnis der Pathophysiologie geistiger Behinderung, aber auch der Funktion des menschlichen Gehirns im Allgemeinen liefern werden.