Zelluläre und molekulare Aspekte der Zytokinregulation

Abstract

Die Regulation der Expression von Zytokinen und Wachstumsfaktoren mit immunmodulierenden Eigenschaften bleibt ein schwieriges und daher auch sehr interessantes Forschungsgebiet. Wir haben mit den Publikationen, die in dieser Habilitationsschrift zusammengefasst wurden, einige neue Aspekte der Zytokinregulation und ihrer Konsequenzen für die klinische Anwendung beleuchten können. So konnten wir neue zelluläre Effekte des anti- inflammatorischen Zytokins IL-10 beschreiben, indem wir zeigen konnten, dass IL-10 humane Monozyten und Makrophagen vor einer Komplementlyse schützen kann. Außerdem konnten wir demonstrieren, dass IL-10 die Produktion von IFNg in TH1-Zellen unabhängig von der Präsenz von APCs über einen neuen Mechanismus hemmt, aber die IL-17-Produktion in polarisierten TH17-Zellen nicht mehr beeinflussen kann. Dies ist möglicherweise eine der Gründe, warum eine IL-10-Therapie in Erkrankungen mit chronischen Entzündungen wenig Erfolg zeigte. Zur Aufklärung der molekularen Wirkungsweise von IL-10 haben wir eine Reihe von IL-10 regulierten Genen identifiziert, die Gegenstand unser bisherigen und gegenwärtigen Forschungsprojekte sind. Außerdem konnten wir aufgrund von BRET-Untersuchungen ein neues Modell zur Aktivierung von STAT- Molekülen vorschlagen. Die Aktivierung von STAT-Molekülen spielt sowohl für die Regulation der Zytokinantwort als auch für die Generierung von T Zellleukämien eine wichtige Rolle. Unsere Beobachtungen zum molekularen Mechanismus der IL-10 Wirkung haben dazu geführt, dass wir uns näher mit posttranskriptionellen Regulationsmechanismen der Zytokin- und Wachstumsfaktorproduktion beschäftigt haben. Dabei konnten wir zeigen, dass die Regulation der mRNA-Stabilität von Notch-1 über ARE-Bindungsproteine während der Thymozytendifferenzierung entscheidend ist, da das Fehlen zweier ARE-BPs (zfp36l1 und zfp36l2) zu einer unkontrollierten Überexpression von Notch-1 führt und dies die Entwicklung von lymphoblastischen T Zell-Leukämien verursacht. Lymphoblastischen T Zell-Leukämien werden auch durch die fehlgeleitete Expression des Transkriptionsfakors Lmo2 versursacht, die durch retrovirale Gentherapie oder reziproke chromosomale Translokation verursacht sein kann. Wir konnten zeigen, dass Lmo2 während seiner fehlgeleiteten Expression in Thymozyten einen anderen Transkriptionskomplex ausbildet als in seinem physiologischen Zusammenhang der erythroiden Differenzierung. Die dadurch verursachte Fehlregulation von Differenzierungs- und Wachstumsfaktoren führen zu einer Störung des normalen Zelldifferenzierungsprogramms und einer Anhäufung sekundärer Mutationen (u.a. auch im Notch-1 Gen), die zur Entartung der Zelle beitragen. Obwohl wir einige interessante Beiträge zur Zytokinregulation beitragen konnten, sind wir immer noch weit davon entfernt die zugrunde liegenden komplexen molekularen Mechanismen tatsächlich zu verstehen. Daher bleibt die Erforschung dieser Zusammenhänge auch in den nächsten Jahren noch eine große Herausforderung, auf die ich mich freue. Ob das bessere Verständnis der molekularen Grundlagen der Zytokinregulation tatsächlich zu besser wirkenden Therapeutika mit geringerer Nebenwirkung führen wird, kann uns erst die Zukunft zeigen.

The expression regulation of cytokines and growth factors remain a difficult but interesting research area. We have contributed with the publications of this cumulative Habilitation to some new knowledge regarding cytokine regulation and its clinical consequences. We could describe some new functions of the anti-inflammatory cytokine IL-10 by demonstrating that it can protect human monocytes and macrophages from complement lysis. Furthermore, we showed that IL-10 can inhibit the IFNg production directly in T cells in the absence of antigen presenting cells but it does not interfere with an established TH17 response, which might be one of the reasons why IL-10 was rather disappointing in clinical trials of treating chronic inflammatory diseases. In order to gain more insight the molecular mechanism of the anti-inflammatory activity of IL-10, we have identified several IL-10 regulated genes in human monocytes. To understand their immunological function has been and is still the focus of my research. Furthermore, we have suggested a new model of STAT3-activation which is a important transcription factor activated IL-10 and other cytokines but also involved in T cell leukaemia. We have analysed here also two different mechanisms of T cell leukaemia generation. Mice lacking two (IL-10 regulated) proteins which bind to AU-rich elements in the mRNA of Notch-1 developed acute T cell leukaemia demonstrating a new role of mRNA regulation in leukaemia. Furthermore we could show that the oncogenic transcription factor Lmo2 is involved in a different transcriptional complex in leukaemia compared to its physiological transcriptional complex in erythroid development. Both mechanisms lead to a disturbed regulation of growth factors and thereby also of cell differentiation programs. Despite the fact that we have contributed a few interesting publications to this field we are far away from understanding the complex molecular details of the regulation of cytokines and growth factors. This remains a difficult but challenging task for me and others in future.