Die Expression der EGF-Rezeptor-Familie (HER-1, HER-2, HER-3, HER-4) im extravillösen Trophoblasten im Vergleich zwischen normalen humanen Plazenten und Plazenten von Frauen mit hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen

Abstract

Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen (HSE) stellen in der Geburtshilfe ein klinisch äußerst relevantes Krankheitsbild dar. Nach der aktuellen Literatur steht im Zentrum der Pathogenese HSE die mangelhafte Invasion extravillöser Trophoblasten (EVT) in die myometrialen Anteile der Spiralarterien. Durch die folgende inadäquate Adaptation der Gefäße an den erhöhten Durchblutungsbedarf während der Schwangerschaft kommt es zu einer Freisetzung zahlreicher vasoaktiver Mediatoren mit dem klinischen Bild einer generellen endothelialen Dysfunktion mit Hypertonie, Proteinurie und Ödemen. Weshalb es zu dieser magelhaften Trophoblasteninvasion kommt ist ungeklärt. Bei der Suche nach auslösenden Faktoren steht im Zentrum unserer Überlegung, dass die Trophoblasteninvasion am Anfang der Schwangerschaft mit dem Wachstum maligner Tumoren vergleichbar ist. Die EVT zeigen ein Basalmembran überschreitendes, invasives Wachstum. Daher könnten Wachstumsfaktoren und ihre Rezeptoren, speziell die der EGF-Rezeptorfamilie eine zentrale Rolle spielen. Sie wurden bereits ausführlich im Zusammenhang mit malignen Tumoren untersucht. In dieser Arbeit wurde erstmals die Expression aller 4 EGF- Rezeptoren am EVT mit Hilfe der Immunhistochemie dargestellt. Speziell wurde dabei untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen der EGF- Rezeptorexpressionsmuster am EVT und HSE besteht. Dazu wurden in einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie 75 Plazenten von Patientinnen mit unkomplizierten Schwangerschaftsverläufen mit 43 Plazenten von Patientinnen mit HSE miteinender verglichen. Die Auswertung der Färbeergebnisse erfolgte mit Hilfe eines speziell erstellten immunreaktiven Scores. Die gesammelten Daten wurden mit Hilfe des SPSS-Statistikprogramms mit den klinischen Daten korreliert und unter Verwendung von Kreuztabellen und dem Chiquadrattest ausgewertet. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass alle 4 EGF- Rezeptoren im EVT exprimiert werden. Die HER-1-Expression ist membranbetont und generell sehr schwach ausgeprägt. Die HER-2 Expression ist membranös und zytoplasmatisch. Die HER-3 Expression ist rein zytoplasmatisch und HER-4 weist las einziger Rezeptor neben einer zytoplasmatischen Expression eine Kernexpression auf, die generell sehr stark ausgeprägt ist. Das Expressionsmuster der EGF-Rezeptorfamilie bei HSE unterscheidet sich zu dem unkomplizierter Schwangerschaftsverläufe. Bei den hier untersuchten HSE ist die membranöse HER-1 und HER-2-Expression vermindert und die zytosolische HER-2, HER-3 und HER-4-Expression verstärkt ausgeprägt. Somit scheint eine veränderte Expression der EGF-Rezeptorfamilie im EVT zu der Entwicklung dieses klinisch hochrelevanten Krankheitsbildes zu führen. Größere prospektive Studien müssen folgen um die hier nur teilweise signifikanten Ergebnisse statistisch zu belegen.

Pregnancy induced hypertension (PIH) is a significant problem in maternal medicine. According to recent publications, insufficient invasion of extravillous trophoblasts into the myometrial parts of the spiral arteries may be responsible for this. The vessel inadequately adapts to the increased perfusion uterus need during pregnancy and consequently, multiple vasodilatory mediators are released. This results in the clinical picture of endothelial dysfunction with hypertension, proteinuria and oedema. The reason of this inadequate invasion of trophoblasts is unknown. In order to identify the causative factors, we hypothesise that the trophoblasts invasion at the beginning of pregnancy is comparable with the growth of malignant tumours.The invasion of extravillous trophoblasts shows a breach of basal membranes and invasive growth. Therefore, growth factors and their receptors, in particular those of the EGF family could play a central role. They have already been researched extensively in relation to malignant tumours. In this project, the expression of all 4 EGF receptors were demonstrated in the extravillous trophoblasts, using immunohistochemistry. In particular, a possible connection between the patterns of EGF receptors expression at the extravillous trophoblasts and PIH was investigated. For this, 75 placentae of patients with uncomplicated pregnancies were compared with 43 placentae of patients with PIH were compared in a retrospective case control study. The evaluation of the staining results was conducted using a immuno-reactive score, which was specifically formulated for this study. The scores were linked with the clinical data using SPSS statistics program, cross-classified table and x²- test. In summary, all 4 EGF receptors were expressed in extravillous trophoblasts. The expression of HER-1 is very weak and mainly located on the cellmembrane. The expression of HER-2 is both based on the cellmembrane and in the cytoplasm. The expression of HER-3 is solely in the cytoplasm. HER-4 is the only receptor which was found in the cytoplasm as well as in the nuclear region, which generally was marked stong. The pattern of expression of EGF receptors in patients with PIH is different to those of uncomplicated pregnancies. The examined samples of patients with PIH showed a reduced expression of membranous HER1 and HER2 and an increase in expression of HER2, HER-3 and HER-4 in the cytoplasm. A change in expression of the EGF receptor in the extravillous trophoblasts may lead to the development of this highly relevant morbidity. Larger prospective studies will have to follow in order to demonstrate statistical significance of these only partially significant results.