Neue Nanosuspensionsformulierungen für verschiedene Applikationsformen

Abstract

In der Arbeit wurden drei Arzneistoffe als Nanosuspensionen, jeweils für unterschiedliche Applikationen formuliert und auf ihre physikalischen Eigenschaften untersucht. Die Herstellung der Nanosuspensionen erfolgte mit Hilfe der Hochdruckhomogenisation. Die Partikelgrößenanalysen erfolgten hauptsächlich durch Laserdiffraktometrie und Photonenkorrelationsspektroskopie. Weitere Charakterisierungen der Nanosuspensionen wurden mit Hilfe von Zetapotenzial-Untersuchungen und der Röntgenstrukturanalyse vorgenommen. Die Substanz Tarazepide, ein Cholecystokininantagonist der bei gastrischen Motilitätsstörungen eingesetzt werden kann, wurde als intravenös zu applizierende Nanosuspension formuliert. Es wurden verschiedene Herstellungswege untersucht, um eine keimarme Nanosuspension zu erhalten. Insbesondere wurde die mittlere Partikelgröße, Partikelgrößenverteilung und die physikalische Langzeitstabilität betrachtet. Budesonid ist ein Kortikosteroid, das vorwiegend in der Asthmatherapie eingesetzt wird. Anhand dieser Substanz wurde untersucht, inwieweit sich eine Nanosuspensionen als inhalativ anzuwendende Suspension formulieren und vernebeln lässt. Ebenfalls diente Budesonid als Modelsubstanz, um Untersuchungen zur Verbesserung der Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit von Nanosuspensionen gegenüber mikronisierter Substanz vorzunehmen. Hierbei wurden auch Nanosuspensionen verschiedener Lagerungsdauer untersucht. Weiterhin wurde mit Hilfe dieser Substanz der Einfluss des Homogenisationsdruckes und der Zyklenzahl auf die Partikelgrößenreduktion untersucht. Hierbei wurden auch Homogenisatoren verschiedener Bauart eingesetzt. Buparvaquon ist ein Naphtochinonderivat, das insbesondere wirksam gegen den Erreger Cryptosporidium parvum ist. Buparvaquon wurde als oral anzuwendene Nanosuspension formuliert. Weiterhin wurde die Nanosuspension, um mucoadhäsive Eigenschaften zu verbessern, mit Hydrogelbildnern zu einem neuen Nanosuspension-Hydrogelsystem entwickelt. Die Nanosuspension alleine, als auch das Nanosuspension-Hydrogelsystem wurden auf Partikelgrößen und physikalische Langzeitstabilität hin untersucht. Ebenfalls wurden Untersuchungen zur Oberflächenladung mit Hilfe von Zetapotenzialuntersuchungen durchgeführt. Mit Hilfe der Substanz Buparvaquon konnte gezeigt werden, dass die therapeutische Wirksamkeit der Substanz durch die Formulierung als Nanosuspension erhöht werden konnte. Dieses Ergebnis wurde durch die Formulierung als Nanosuspension-Hydrogel weiterhin verbessert.

In this thesis three different drugs for different applications have been investigated for their physical features. The production of these nanosuspensions was performed by high pressure homogenisation. The particle size analyses have been performed by laser diffraction and photon correlation spectroscopy. Additional characterisation have been done by zeta potential investigations and x-ray-diffraction. The drug Tarazepide, a CCK1 receptor antagonist, used for gastric disorders, was created as nanosuspension for i.v. administration. Different production opportunities were investigated to achieve a sterile nanosuspension. Especially the mean particle size, particle size distribution and physical long term stability were investigated. Budesonid is a corticosteroid mainly used in asthma therapy. With this drug the possibilities to create nanosuspensions for inhalation was investigated. Therefor the drug was composed with additives generally used for inhalation and the feature when nebulising the nanosuspension. To determine the increase of the dissolution velocity and increase of saturation solubility of nanosuspensions versus microsuspensions in general budesonid nano- and micorsuspensions were investigated on these features. They have been investigated after different time points of storage. Budesonid was also taken to investigate the impact of different homogenisation pressure applied to the suspension and the achieved particle size due to different pressures. Not only different homogenization pressures had been applied but also various models of high pressure homogenisers have been applied. Buparvaquone is a naphtoquinone, that is an effective treatment against the pathogen Cryptosporidium parvum. It is applied orally, and for this application created as nanosuspension. Buparvaquone was created as nanosuspension incorporated into hydrogels to further increase the mucoadhesive properties of the drug. The particle size and physical long-term stability of nanosuspensions and the nanosuspension-hydrogel systems were investigated. Also the surface charge was determined by zeta potential analysis. The increase of the efficacy by creating buparvaquon as nanosuspension and further improvement by incorporation of the nanosuspenions into hydrogel systems was shown in this study.