dc.contributor.author
Schweizer, Ulrich
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:56:07Z
dc.date.available
2010-06-22T13:03:14.423Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8633
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-12832
dc.description.abstract
Selen (Se) ist ein essentielles Spurenelement für Säugetiere. Selenabhängige
Proteine, Selenoproteine, enthalten Se als Teil der 21sten proteinogenen
Aminosäure, Selenocystein. Selenoenzyme sind an vielfältigen Reaktionen
beteiligt, von der Reduktion von Peroxiden bis zur Dejodierung von
Schilddrüsenhormonen. Die Funktionen etwa der Hälfte der Selenoproteine sind
noch nicht aufgeklärt. Ausgehend von der Beobachtung, dass Mäuse mit
genetischer Inaktivierung von Selenoprotein P (SePP) erniedrigte Selenspiegel
und Selenoenzymaktivitäten im Gehirn aufweisen, die mit einem neurologischen
Phänotyp korrelieren, haben wir uns zum Ziel gesetzt, die Rolle des
Spurenelements Se im Gehirn von Säugern zu verstehen. Zum einen sollte der
Mechanismus des Se-Transports in das Gehirn untersucht, zum anderen sollte die
Rolle von Selenoproteinen für die Integrität und Funktion des Gehirns
definiert werden. Durch die stringente Anwendung der transgenen
Maustechnologie konnte ein Modell des SePP-abhängigen Se-Transports ins Gehirn
erarbeitet und die Beteiligung der endozytischen Rezeptoren aus der LRP-
Genfamilie an der gewebespezifischen SePP-Aufnahme heraus gearbeitet werden.
Die Expression aller Selenoproteine im Gehirn der Maus wurde systematisch
beschrieben. Durch Neuron-spezifische Ausschaltung der tRNA[Ser]Sec konnte
gezeigt werden, dass Selenoproteine in Neuronen essentiell sind. Die gezielte
Ausschaltung einzelner Selenoproteine ergab, dass Glutathionperoxidase 4
(GPx4) in Neuronen von besonderer Bedeutung ist, während die Thioredoxin
Reduktasen 1 und 2 anscheinend für Neurone verzichtbar sind. Schließlich
konnte gezeigt werden, dass allen Selenoprotein-, also GPx4-, defizienten
Mausmodellen das Fehlen oder der Verlust von Parvalbumin-positiven (PV+)
Interneuronen gemeinsam ist. Auch beim Wildtyp ist die Entwicklung von PV+
Zellen in vitro von Se und Vitamin E abhängig. Unsere Daten deuten darauf hin,
dass es noch weitere in Neuronen essentielle Selenoproteine gibt. Die
Ergebnisse zeigen, dass Selenoproteine für das Säugergehirn essentiell sind.
Besonders GPx4 ist für das neuronale Überleben und für die Reifung von PV+
Interneuronen notwendig. In Analogie zu den Mausmodellen besteht die
Möglichkeit, dass neurodegenerative Erkrankungen beim Menschen durch Se
moduliert werden könnten.
de
dc.description.abstract
Selenium (Se) is an essential trace element for mammals. Selenium-dependent
proteins, selenoproteins, contain Se in the form of the 21st proteinogenic
amino acid, selenocysteine. Selenoenzymes are involved in many different types
of reactions, ranging from reduction of peroxides to deiodination of thyroid
hormones. The functions of about half of all selenoproteins are still unknown.
Mice lacking the selenoprotein P (SePP) gene display reduced levels of tissue
Se and activities of selenoenzymes, which correlate with a neurological
phenotype. Starting from this observation, we wanted to understand the
physiological role of Se in the mammalian brain. On one hand, we investigated
the mechanism how Se is transported into the brain. On the other hand, we
started to define the roles of selenoproteins for integrity and function of
the brain. Aided by stringent application of transgenic mouse technologies, we
were able to develop a model explaining how SePP functions as a Se carrier
which is taken up in a tissue-specific manner by endocytic receptors of the
LRP gene family. We systematically described the expression of all
selenoproteins in the mouse brain. Neuron-specific inactivation of
tRNA[Ser]Sec revealed that selenoproteins are essential for neurons. Targeted
disruption of individual selenoprotein genes showed that glutathion peroxidase
4 (GPx4) is essential or neurons, while thioredoxin reductases 1 and 2 are
apparently dispensable. Finally, we showed that all mouse models lacking
selenoprotein – i.e. GPx4 – expression suffer a lack or loss of parvalbumin
(PV)-expressing interneurons. We further demonstrated that development of PV+
cells in vitro depends on Se and vitamin E. Our data suggest that more
selenoproteins are essential for neurons. These results demonstate that
selenoproteins are indispensable for neurons. In particular, GPx4 is required
for neuronal survival and maturation of PV+ interneurons. By analogy, we
expect that neurodegenerative disease in humans may be modulated by Se status.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Die Bedeutung von Selenoproteinen für die Entwicklung und Degeneration des
Gehirns
dc.contributor.contact
ulrich.schweizer@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Katja Becker-Brandenburg
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Konrad Beyreuther
dc.date.accepted
2010-05-17
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000017967-8
dc.title.translated
The role of selenoproteins for development and degeneration of the brain
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000017967
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000007774
dcterms.accessRights.dnb
free
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open access