Assoziationsstudie zwischen Leptin- und Leptinrezeptorgen Polymorphismen und Neuroleptika-induzierter Gewichtszunahme

Abstract

Zusammenfassung Die Schizophrenie ist die schwerwiegendste chronisch psychiatrische Störung multifaktorieller Genese mit einem Lebenszeiterkrankungsrisiko von ca. 1%. Sie ist gekennzeichnet durch starke Minderung des beruflichen und sozialen Leistungsvermögens durch grundlegende und charakteristische Störungen von Denken und Wahrnehmung, sowie inadäquatem oder verflachtem Affekt. Die Schizophrenie ist ein heterogenes Krankheitskonzept, dessen Symptome hinsichtlich des prognostischen Aspekts in Positiv- (u.a. Wahn, Halluzinationen, formale Denkstörungen) und Negativsymptome (u.a. Affektverflachung, Antriebsschwäche, Anhedonie) unterschieden werden. Die medikamentöse Therapie der Schizophrenie erfolgt hauptsächlich mittels atypischer Neuroleptika. Diese zeigen viele klinisch relevante metabolische, endokrinologische, hämatologische und kardiovaskuläre Nebenwirkungen. Der Neuroleptika induzierten Gewichtszunahme kommt besonderer Stellenwert zu, da Übergewicht und Adipositas Risikofaktoren für die Entwicklung eines metabolischen Syndroms und der damit verbundenen deutlich erhöhten kardiovaskulär bedingten Morbidität und Mortalität sind. Darüber hinaus kann eine Gewichtszunahme zu sozialer Stigmatisierung und Reduktion der Lebensqualität beitragen, sowie eine verminderte Bereitschaft zur Therapie verursachen. Vorraussetzung für die angestrebte individualisierte Pharmakotherapie der Schizophreniepatienten sind verlässliche Prädiktoren für die Neuroleptika induzierte Gewichtszunahme. Da jedoch die genauen pathophysiologischen Mechanismen der Neuroleptika induzierten Gewichtszunahme bisher nicht ausreichend geklärt sind, ist bis jetzt keine Prognose hinsichtlich der induzierten Gewichtszunahme möglich. Für den interindividuellen Unterschied der Gewichtszunahme sorgen neben dem Ernährungsverhalten und Bewegung die genetischen Faktoren. Das Leptin- (ob- Gen) bzw. Leptinrezeptorgen sind Kandidatengene auf Chromosom 7, deren genetische Varianten sich in Studien zur Gewichtszunahme als signifikant assoziiert erwiesen. Diese Gene stellen interessante Kandidanten für die Untersuchung der Neuroleptika induzierten Gewichtszunahme dar, da das Leptinsystem eine Schlüsselrolle in der Gewichtsregulation und Energiehomöostase einnimmt. Leptin wird proportional zur Gesamtkörperfettmasse ausgeschüttet und reguliert die Nahrungsaufnahme über hypothalamisch- hypophysäre- und neuroendokrine Strukturen. Hohe Leptinspiegel signalisieren ein Sättigungsgefühl und führen zu einer verminderten Nahrungsaufnahme. In der vorliegenden Arbeit wurde in einer Assoziationsstudie bei 91 schizophrenen Patienten kaukasischer Herkunft eine Beziehung zwischen vier SNPs des Leptingens und vier SNPs der Leptinrezeptorgens mit Neuroleptikainduzierter Gewichtszunahme untersucht. Der Promoterpolymorphismus des Leptingens rs 7799039 und der SNP des Leptinrezeptorgens rs1137101 wurden in Studien von Zhang et al., Mou et al., Templeman et al., Kang et al., Müller et al. und Gregoor et al. als assoziiert mit Neuroleptika induzierter Gewichtszunahme beschrieben. Die Auswahl der übrigen SNPs erfolgte aufgrund ihres Heterozygotenindex und ihrer Validität unter besondere Berücksichtigung der Lokalisation. Die SNPs wurde so gewählt, dass eine möglichst großflächige Abdeckung des zu untersuchenden Genes erlangt wurde. In der vorliegenden Studie konnten übereinstimmende und differente Ergebnisse bezüglich anderer Studien gefunden werden, wie auch neue Ergebnisse zum Leptinsystem hervorgebracht werden. In der dieser Arbeit zeigte sich keine Assoziation des in der Studienliteratur vorbeschriebenen Promoter- Polymorphismus rs7799039, sowie des Markern rs1137101 mit Neuroleptika induzierter Gewichtszunahme und/oder BMI-Zunahme. Es ließ sich jedoch eine Assoziation zwischen den untersuchten Marker rs3828942 (A-Allel), sowie der Marker rs1327120 (A-Allel) und rs1327118 (G-Allel) und Neuroleptikainduzierter Gewichtszunahme bzw. BMI- Zunahme feststellen. Insbesondere erwiesen sich Analysen einer geschlechterspezifischen Untersuchung als interessant. So konnte eine starke Assoziation zwischen dem Marker rs1327120 (A-Allel) des Leptinrezeptorgens bei weiblichen Patientinnen und Neuroleptikainduzierten Gewichtszunahme sowie BMI- Zunahme nach 6 Wochen gefunden werden. Darüber hinaus ließ sich eine Assoziation des Markers rs3828942 (A-Allel) bei Männern und des Markers rs1327120 (A-Allel) bei Frauen mit einer signifikanten Gewichtszunahme zeigen. Diese Arbeit stellt die bisher umfassende Analyse des Leptinsystems (Leptin- und Leptinrezeptorgen) und Neuroleptika induzierter Gewichtszunahme dar. Die vorliegende Arbeit bestätigt eine Assoziation des Leptinsystems mit Neuroleptika induzierter Gewichtszunahme. Um diese Daten zu verifizieren und zu erweitern, sind Genotypisierungen in größeren, unabhängigen Studienpopulation notwendig. Zudem sollte eine längere Erfassung des Verlaufs der Gewichtszunahme über mehrere Monate erfolgen.

Schizophrenia is a serious chronic psychiatric disorder of multifactorial genesis with a life time risk of almost 1%. Main symptoms characterize significant loss of social and occupational capabilities due to fundamental disorders of thinking and perception as well as inappropriate and flattened affect. Schizophrenia is a very heterogeneous disease, in terms of their prognostic aspect its symptoms can be split into positive, including auditory hallucinations, paranoid delusions and disorganized speech and thinking and negative symptoms, including anhedonia and lacking in drive. Particularly second and third generation atypical antipsychotic (APs) drugs are used for treatment, that show multiple and severe metabolic, endocrinological, haematological and cardiovascular side effects. The antipsychotic induced weight gain is one of the most serious side effects because overweight and obesity are risk factors for the development of a metabolic syndrome, which has a distinct effect on cardiovascular morbidity and mortality. Furthermore, weight gain can cause social stigmatization and decreased quality of life as well as reduced compliance regarding to continuing antipsychotic long term treatment. The mechanisms of weight gain regulation remains unknown. It is assumed that interactions of different genes cause a dysfunction of the physiological balance neurobiological control circuits, inducing metabolic changes and increasing in appétit and food intake. The leptin gene (ob-gene) and the leptin receptor gene are promising candidate genes on chromosome 7. Genetic variations of these genes have been shown to be significantly associated with antipsychotic induced weight gain in past research studies. The leptin system has major role in weight regulation and energy homeostasis. Circulating leptin correlates with the percent amount of the body adipose tissue signalling the central nerve system the amount of peripheral adipose tissue. An increased level of leptin induces reduction of appetite and ingestion and expansion of energy metabolism through activation of hypothalamical regulatory processes. In this present study, we selected 91 schizophrenic Caucasian patients to investigate weather the chosen four leptin- and four leptin receptor gene polymorphisms are associated with antipsychotic induced weight gain. The chosen promoter polymorphism of the leptin gene rs7799039 and the polymorphism of the leptin receptor gens rs1137101 were significant associated with AP-induced weight gain in studies of Zhang et al., Mou et al., Templeman et al., Kang et al., Müller et al. and Gregoor et al. The selections of the remaining SNPs were chosen according minor allele frequency and validity, potential functional relevance and location on physical and genetic maps. In our study we demonstrate an association of the leptin system and antipsychotic induced weight gain. There was no association between the promoter polymorphism rs7799039 and antipsychotic induced weight gain as in previous studies, as well as there was no association between the marker rs1137101 and antipsychotic induced weight gain. However, we were able to show an association between marker rs3828942 (A-allele), marker rs1327120 (A-allele) and rs1327118 (G-allele) and significant weight gain. Especially our gender specific analyses were very interesting. We were able to show a strong association of weight gain and BMI gain of the leptin receptor gene rs1327120 polymorphism in women after six weeks of treatment. Moreover, we were able to show a significant weight and BMI gain of the marker rs3828942 (A-allele) in men and of the marker rs1327120 (A-allele) in women during antipsychotic treatment. This present study is a comprising analysis of the leptin system (leptin- and leptin receptor gene) and antipsychotic induced weight gain. Our present studies gave evidence that the leptin and the leptin receptor gene could be a factor of individual predisposition for antipsychotic induced weight gain. To verify present data further studies in larger samples are necessary.