Untersuchung von Regulation und Expression der kardialen neutralen Endopeptidase an drei Modellen der chronischen Herzinsuffizienz

Abstract

Die Wirksamkeit der natriuretischen Peptide ist bei der CHI vermindert. Die Untersuchung der kardialen NEP an drei verschiedenen Modellen der Herzinsuffizienz zeigte eine unterschiedlich stark ausgeprägte Abnahme von Expression und Enzymaktivität. Tiere mit Myokardinfarkt wiesen im linken Ventrikel eine im Vergleich zur Kontrollgruppe verminderte Protein- und mRNA- Expression sowie geringere Enzymaktivität auf. Im Shuntversuch konnte eine reduzierte Enzymaktivität im rechten und linken Ventrikel, im Bandingversuch im hämodynamisch am stärksten belasteten linken Ventrikel nachgewiesen werden. Vor allem die Daten des Infarktversuchs demonstrieren mit einer nahezu gleich großen NEP- Reduktion auf Transkriptions-, Protein- und Funktionsebene die Regulation auf Transkriptionsebene sehr eindrücklich. Besonders interessant ist die erhöhte NEP- Expression in der Infarktnarbe, die als Hinweis auf eine gewebsspezifische NEP- Regulation interpretiert werden kann. Die reduzierte kardiale NEP- Enzymaktivität kann die verminderte biologische Wirksamkeit der natriuretischen Peptide am Herzmuskel bei der CHI nicht erklären. Andere Mechanismen wie die ligandenassoziierte Desensitivierung des NPR- A, eine verminderte Corin- Expression oder eine verstärkte Expression des Clearancerezeptors NPR- C müssen in Betracht gezogen werden. Der zugrunde liegende Mechanismus einer verminderten kardialen NEP- Expression und Enzymaktivität ist bisher nicht bekannt. Von zentraler Bedeutung könnte die PKC sein, die Bestandteil der Signaltransmission mehrerer bei der CHI aktivierter neurohumoraler Systeme ist. Die PKC- Aktivierung wird mit einer Herabregulation der NEP in Verbindung gebracht. Der Einfluss des cGMP- Signalwegs auf die kardiale NEP wurde in einem separaten ANP- Infusionsversuch untersucht, der eine erhöhte Enzymaktivität im linken und rechten Ventrikel zur Folge hatte. Auf Grundlage der Ergebnisse bisheriger Untersuchungen zur NEP- Regulation muss von einer zellspezifischen Regulation ausgegangen werden, die durch die Rezeptorexpression und Aktivierbarkeit intrazellulärer Signalwege bedingt sein kann. Die vorliegenden Ergebnisse für vitales Myokardgewebe und Narbengewebe nach einem Myokardinfarkt deuten darauf hin. Die Untersuchung der jeweils aktivierten intrazellulären Signalwege sowie der exprimierten Rezeptoren sollte daher Gegenstand weiterer Untersuchungen sein.

The activity of natriuretic peptides is attenuated in congestive heart failure (CHF). The evaluation of cardiac neutral endopeptidase (NEP), the major degrading enzyme of natriuretic peptides, showed a decreased expression and enzyme activity in three different rat models of CHF. A decreased enzyme activity, protein- and mRNA- expression was measured in samples of left ventricle 30 days after myocardial infarction. Animals of AV-shunt and aortic banding model had decreased enzyme activity in right and left ventricle or left ventricle, respectively. Especially the data of myocardial infarction showed the regulation of cardiac NEP at the level of transcription. Interestingly, increased NEP- expression was found in samples of scare tissue, indicating a regulation in a tissue specific manner. The reduced cardiac NEP- activity can not explain the reduced activity of natriuretic peptides in the myocardium in CHF. Ligand associated desensitization of the NPR-A, reduced expression of corin or increased expression of clearance receptor NPR-C might be responsible mechanisms. The mechanism of NEP- downregulation is actually not known. Protein kinase C (PKC) might be important. PKC is a part of signalling cascade activated by different neurohumoral systems in CHF and it is associated with NEP- downregulation. The cGMP-pathway causes upregulation of the cardiac NEP as it could be shown by the chronic infusion of ANP in a separate set of experiments. Because of published data regarding NEP- regulation a tissue specific NEP- regulation has to be assumed, that might be influenced by expression of receptors and activation of signalling pathways. The current results for vital myocardium and scare tissue support the hypothesis. Therefore further investigation should aim on receptor expression and activated signalling pathways in the myocardium in CHF.