Untersuchung zur synergistischen Wirkung von Lapatinib (GW 2016), einem potenten dualen HER1/HER2 Tyrosinkinaseinhibitor, und Fulvestrant, einem Östrogenrezeptorantagonisten, in HER2 und nicht HER2 überexprimierenden Brustkrebszellen

Abstract

In der Diagnose und Therapie des Brustkrebses spielt der Östrogenrezeptor eine führende Rolle. Dabei kann sich während der Zellentartung und der Entwicklung therapeutischer Resistenz die Rezeptorexpression verändern. Die Kombinationstherapie von Lapatinib und Fulvestrant bewirkt eine synergistische Wachstumshemmung und Herabregulation der Proteinexpression von Hauptsignalwegen der Wachstumsfaktorrezeptorfamilie bei ERα-positiven, HER2-überexprimierenden und auch bei ERα-positiven, gering HER2-exprimierenden Zelllinien. Wir konnten einen synergistischen Effekt von Lapatinib und Fulvestrant bei der Hemmung der Signalwege von P13K/AKT und Ras/ERK nachweisen. Dabei liegt die Hauptwirkung wahrscheinlich in der Hemmung des HER2/HER3-Heterodimers durch Lapatinib. Auf Zellzyklusebene konnte ein signifikanter G1-Phase Arrest, sowie eine Hemmung der Synthesephase erreicht werden. Die Kombination beider Wirkstoffe erzielte jedoch keinen signifikant stärkeren Effekt. Der bislang für die Therapie von Brustkrebs ungenutzte und strittige ERβ wurde in unseren Untersuchungen, der mRNA Expression, ausschließlich durch Fulvestrant beeinflusst. Unsere Arbeit liefert weitere Argumente für die Kombination von Lapatinib und Fulvestrant in der Tumortherapie. Entlang dieser Linie gibt es bereits Studien über die wechselseitige Beziehung zwischen dem Östrogenrezeptor und dem HER2-Signalweg, welche belegen, dass jeder als Resistenzmechanismus für den anderen fungieren kann. Daher könnte die kombinierte Hemmung der ER- und HER2-Signalwege neben der verbesserten Antitumorwirkung der Monosubstanzen sowohl einer Lapatinib- als auch einer Fulvestrantresistenz vorbeugen. Die Besonderheit unserer Arbeit im Vergleich zu bisherigen Kombinationsstudien liegt in der Einbeziehung von Tumorzelllinien, die den HER2-Rezeptor nicht oder nur schwach exprimieren. Durch diesen Ansatz wurde es möglich, die Rolle des HER2/HER3-Heterodimers für die medikamentöse Kombinationstherapie herauszuarbeiten. In welchem Umfang dieser Ansatz eine klinische Relevanz besitzt, müssen zukünftige Studien beweisen.

In diagnosis and therapie of breast cancer the estrogen receptor alpha and epidermal growth factor receptor (EGFR) pathway plays a pivotal role. Thereby receptorexpression could change during malignant transformation and development of drug resistance. Combination of fulvestrant (ICI 182780), an ER antagonist with no agonist effects, and lapatinib, an orally available tyrosine kinase inhibitor specific to EGFR and HER2 resulted in synergystic reduction of cell viability, Cell cycle arrest, reduction of cell signalling via PI3K/Akt and Ras/ERK in ER aplha positive, non-HER2-overexpressing and HER2-overexpressing breast cancer cell lines. Thereby we assume the main effect in inhibition of the HER2/HER3 heterodimer by lapatinib.