Cardiomyocyte-specific overexpression of estrogen receptor alpha promotes angiogenesis and lymphangiogenesis and reduces fibrosis in the female mouse heart after myocardial infarction

Abstract

Experimental studies showed that 17β-estradiol (E2) and activated estrogen receptors (ER) protect the heart from ischemic injury. However, the underlying molecular mechanisms are not well understood. To investigate the role of ER- alpha (ERα) in cardiomyocytes in the setting of myocardial ischemia, we generated transgenic mice with cardiomyocyte-specific overexpression of ERα (ERα-OE) and subjected them to myocardial infarction (MI). At the basal level, female and male ERα-OE mice showed increased left ventricular (LV) mass and LV volume. Two weeks after MI, LV volume was significantly increased and LV wall thickness decreased in female and male WT-mice and male ERα-OE, but not in female ERα-OE mice. ERα-OE enhanced expression of angiogenesis and lymphangiogenesis markers (VEGF, LYVE-1), and neovascularization in the peri- infarct area in both sexes. However, attenuated level of fibrosis and higher phosphorylation of JNK signaling pathway could be detected in only female ERα- OE after MI. In conclusion, this study indicates that ERα protects female mouse cardiomyocytes from the sequelae of ischemia through induction of neovascularization in a paracrine fashion and impaired fibrosis, which together may contribute to the attenuation of the adverse consequence of cardiac remodeling.

Experimentelle Studien zeigten, dass 17β-Östradiol (E2) und aktivierte Östrogen-Rezeptoren (ER) das Herz vor ischämischen Schäden schützen. Allerdings sind die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen nicht gut verstanden. Um die Rolle des ER-alpha (ERα) in Kardiomyozyten während der myokardialen Ischämie zu untersuchen, generierten wir transgene Mäuse mit Kardiomyozyten-spezifischer Überexpression des ERα (ERα-OE) und induzierten einen Myokardinfarkt (MI). Auf Basalniveau zeigten weibliche und männliche ERα-OE-Mäuse im Vergleich zu Wildtyp (WT)-Mäusen eine erhöhte linksventrikuläre (LV) Masse und LV Volumina. Zwei Wochen nach MI waren die LV Volumina deutlich erhöht und die LV Wanddicke in weiblichen und männlichen WT- Mäusen und männlichen ERα-OE verringert, aber nicht in weiblichen ERα-OE Mäusen. ERα-OE verstärkte die Expression von Angiogenese- und Lymphangiogenese-Markern (VEGF, LYVE-1) und die Neovaskularisierung im Peri- Infarktbereich bei beiden Geschlechtern. Allerdings konnte nur bei weiblichen ERα-OE-Mäusen ein abgeschwächtes Niveau der Fibrose und eine höhere Aktivierung des JNK-Signalweges nach MI festgestellt werden. Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass der ERα die weiblichen Kardiomyozyten durch die Induktion der Neovaskularisierung, in parakriner Weise, und verlangsamte Fibrose vor den Folgen der Ischämie schützt, was insgesamt zur besseren Heilung des Myokards nach einem Infarkt führt.