Standardisiertes Immunmonitoring in der Frühphase nach Nierentransplantation zur pharmakodynamischen Erkennung einer Über- oder Untersuppression

Abstract

Pharmakodynamische Tests und Methoden zur Überwachung der Immunantwort unter Therapie mit Immunsuppressiva sind für die individuelle Therapieoptimierung aussagekräftiger als pharmakokinetische Parameter. Endprodukte intrazellulärer Kaskaden in Immunzellen (Lymphozyten, Monozyten)spiegeln die Wirkung unterschiedlicher Immunsuppressiva zur Kontrolle von Abstoßungsreaktionen wider. Solche Endprodukte sind Lymphozytenproliferation, Expression von Oberflächenmarkern auf T-Zellen und Zytokine in T-Zellen oder Monozyten. In dieser Arbeit wurden standardisierte ELISA-Tests zur Erfassung der Lymphozyten- und Monozytenfunktion nach Mitogenstimulation in vivo etabliert um die Immunsuppression nach Nierentransplantion zu optimieren und Unter- sowie Überimmunsuppression frühzeitig zu erkennen. Der zunehmende Einsatz so genannter marginaler Organe schlechterer Qualität erhöht das Abstoßungsrisiko. Objektiven Tests zur Prüfung der individuellen Organqualität fehlen. Ein präoperatives „Entzündungsmonitoring" mittels Zytokinmessung im Urin und Plasma erscheint hierzu geeignet. Hier konnte gezeigt werden, dass frühzeitig nach Transplantation erhöhte IL-8- und TNF-α-Spiegel im Urin prädiktiv für eine akute Abstoßung sind. Es wird vermutet, dass eine erhöhte Immunogenität des Transplantates durch einen stärkeren Ischämie/Reperfusionsschadens indiziert wird. In weiteren Studien sollte diese Hypothese überprüft werden.

Pharmacodynamic test and methods analyzing the functional effect of immunosuppressive drugs on the immune response might be more informative for the optimization of an individualized immunosuppressive therapy if compared to pharmacodynamic parameters. For this reason pharmacodynamic tests are needed for endpoints of intracellular pathways in lymphocytes and monocytes, mirroring the net effect of different immunosuppressive drugs on the immune response being responsible for graft rejection. Examples of pathway endpoints are lymphocyte proliferation, expression of T-cells surface markers and cytokine production by T-cells and monocytes. Here I evaluated standardized whole blood functional tests for lymphocytes and monocytes after in vitro mitogen stimulation using a new semiautomatic ELISA to monitor immuno- suppressant drugs in renal transplant patients. The objective was the early detection of suboptimal immunosuppression harbouring the risk of renal graft rejection and the detection of supraoptimal immunosuppression with an increased infection risk. A major prediction factor for renal graft rejection is the quality of the kidney to be transplanted. The immunogenicity of the graft is supposedly influenced by donor characteristics like age, hypertension, graft ischemia and reperfusion injury, brain death and others. The increasing use of marginal-suboptimal donor organs as a solution for organ shortage contributes to these problems. However, tests to reliably evaluate individual graft quality are needed. A possible solution is the preoperative monitoring of the inflammatory response by quantification of key cytokines in urine and blood plasma. Urine cytokine quantification is a simple non-invasive method, probably mirroring the graft immunological situation most reliably. Here I could show that increased IL-8 and TNF-alpha urin level during early post transplantation period predicted an acute renal graft rejection. It is believed that increased graft immunogenicity might be induced by pronounced ischemia and reperfusion injury of the graft. Further studies will focus on this hypothesis.