Zur Sicherheit einer antihypertensiven Therapie mit Methyldopa im ersten Trimenon einer Schwangerschaft unter besonderer Berücksichtigung des Fehlbildungs- und Fehlgeburtsrisiko

Abstract

Die arterielle Hypertonie zählt zu den häufigsten Erkrankungen in den Industrieländern. Sie betrifft das Gefäßsystem und gilt als wichtiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse, wie Herzinfarkt und Schlaganfall. Zunehmend leiden auch Frauen im gebärfähigen Alter an Bluthochdruck. Um Risiken, wie zerebrovaskuläre Folgeschäden, zu vermeiden, müssen auch Schwangere gegebenenfalls mit antihypertensiven Medikamenten behandelt werden. Für das ungeborene Kind hat die medikamentöse Blutdrucksenkung keinen nennenswerten Vorteil. Mittel der Wahl zur medikamentösen Behandlung des arteriellen Hypertonus in der Schwangerschaft ist Methyldopa. Zahlreiche Studien belegen die Sicherheit der Methyldopatherapie im 2. und 3. Trimenon. Allerdings gibt es kaum publizierte Daten zur Einnahme von Methyldopa im 1. Trimenon. Diese Studie soll zur Therapiesicherheit von Methyldopa im 1. Trimenon beitragen. Methodik: Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um eine prospektive Kohortenstudie mit Schwangeren, die im 1. Trimenon aufgrund einer arteriellen Hypertonie mit Methyldopa therapiert wurden. Die Vergleichskohorte bestand aus zeitgleich erfassten Schwangeren, die weder eine antihypertensive Therapie erhielten, noch an präexistenter Hypertonie litten. Ausschlusskriterien beider Kohorten waren eine Exposition mit nachweislich teratogenen Medikamenten, den fetotoxischen ACE-Hemmern und Sartanen oder eine maligne Erkrankung. Der Zeitpunkt der Ersterfassung der Schwangeren beim Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie der Charité lag zwischen 01.01.2000 und 31.12.2014. Die Hauptfragestellung war die Frage nach einem erhöhten Fehlbildungsrisiko und einer erhöhten Fehlgeburtsrate nach einer Methyldopa-Therapie im 1. Trimenon der Schwangerschaft. Zusätzlich wurden Auswirkungen auf Frühgeburtlichkeit, Geburtsgewicht und Kopfumfang analysiert. Ergebnisse: 261 Schwangerschaften mit einer Methyldopa-Exposition im 1. Trimenon wurden mit 526 Schwangerschaften einer nicht mit Antihypertensiva behandelten Kontrollgruppe verglichen. Dabei konnte kein erhöhtes Risiko für große Fehlbildungen festgestellt werden (3,7% vs. 2,5%; OR adj. 1,24; 95% KI 0,4 – 4,0). Ebenso gab es keine Hinweise auf eine Häufung von spezifischen Fehlbildungen oder Fehlbildungsmustern. Das gegenüber der Vergleichsgruppe erhöhte Fehlgeburtsrisiko war nach Adjustierung nicht signifikant (16,8% vs. 12,6%; HR adj. 1,44; 95% KI 0,8 – 2,8). Allerdings war die Rate der Schwangerschaftsabbrüche in der Vergleichsgruppe wesentlich höher (0,8% vs. 3,8%; HR adj. 0,26; 95% KI 0,1 – 1,2). In der Methyldopa-Kohorte wurden Frühgeburten (OR adj. 4,11; 95% KI 2,4 – 7,2) und vermindertes Geburtsgewicht (OR adj. -0,34; 95% KI -0,54 - -0,14) signifikant häufiger festgestellt. Schlussfolgerung: Wir konnten keine Hinweise darauf finden, dass eine Methyldopa-Therapie im 1. Trimenon ein nennenswertes teratogenes oder embryotoxisches Risiko darstellt. Ob das gegenüber der Vergleichsgruppe höhere Risiko für Frühgeburtlichkeit und vermindertes Geburtsgewicht Folge der Grunderkrankung der Mutter ist oder auf die antihypertensive Therapie zurückgeführt werden kann, kann nicht endgültig entschieden werden. Auch wenn unsere Kohortenstudie die bisher umfangreichste zur Sicherheit von Methyldopa im 1. Trimenon ist, kann sie ein entwicklungstoxisches Risiko nicht ausschließen. Unsere Ergebnisse bestätigen die bisherigen Empfehlungen, Methyldopa als Mittel der Wahl bei einer arteriellen Hypertonie in der Schwangerschaft einzusetzen.

Hypertension belongs to the most frequent diseases in industrial countries. Chronic hypertension is one of the most important risk factors for cardiovascular diseases like heart attack and stroke. Furthermore and more pregnant women already have or develop hypertension during pregnancy. To avoid possible complications and risks for the pregnant women and the unborn child, caused by untreated hypertension, therapy with antihypertensive medication is necessary. Methyldopa is recommended as the first line medication for treatment of hypertension during pregnancy. Whereas several studies have confirmed methyldopa’s safety for the 2nd and 3rd trimester, data on its use in the 1st trimester are scarce. This study should contribute to the safety of antihypertensive treatment during the 1st trimester of pregnancy. Methods: This study is a prospective cohort study on methyldopa therapy during the 1st trimester of pregnancy. The observed pregnant women had to be treated for chronic hypertension and were neither exposed to established teratogens or fetotoxicants nor suffering from malignancies. The initial contact to the Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie at the Charité Berlin, was between 01.01.2000 and 31.12.2014. Exposed pregnancies were compared to a control cohort of pregnant women who were not exposed to antihypertensives and, in addition, had the same exclusion criteria as the methyldopa cohort. All patient data were retrieved from the archive of the Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie at the Charité. The primary aim of this study was to estimate the rate of major birth defects and the risk of spontaneous abortion after exposure to methyldopa during the first trimester. Additionally, we analyzed the risk for premature birth, lower birth weight and reduced head circumference. Results: 261 pregnancies exposed to methyldopa during the 1st trimester of pregnancy were compared to 526 comparison pregnancies without exposure to antihypertensive drugs. The rate of major birth defects was not increased (3,7% vs. 2,5%; OR adj. 1,24; 95% KI 0,4 – 4,0). In addition, there was also no evidence of a pattern of specific malformations after treatment with methyldopa during the first trimester. Spontaneous abortion rate was not significantly increased (16,8% vs. 12,6%; HR adj. 1,44; 95% KI 0,8 – 2,8). However, we found a higher rate of elective terminations of pregnancy in the group of non-exposed pregnancies in comparison to the exposed study group (0,8% vs. 3,8%; HR adj. 0,26; 95% KI 0,1 – 1,2). There is no evidence for an accumulation of malformations in a specific time window within the first trimester. Furthermore, we detected a higher premature birth rate (OR adj. 4,11; 95% KI 2,4 – 7,2) and a reduced birth weight (OR adj. -0,34; 95% KI -0,54 - -0,14) in the methyldopa group. Conclusion: Our study does not indicate a teratogenic risk of methyldopa. However, we observed a higher risk for premature birth and a reduced birth weight in association with methyldopa. It remains unclear, whether this is related to chronic hypertension or the antihypertensive medication. Our results support the recommendation of methyldopa as first-line therapy for arterial hypertension during early pregnancy.